Nature communications · 2026
Cryo-EM Structure of the TRPC1/5 Heteromer Enables Design of Antidepressant and Anxiolytic Drug with Reduced Side Effects.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chen Yixiang, Che Tong, Cheng Xinyu, Yang Xiaoqiang, Song Xiaojing, Li Juncheng, Fu Ying, Zhang Wei, Lv Sijia, Yang Tingting, Peng Qi, Nan Weiwei, Wan Shuangyan, Hua Yaoguang, Wu Xiaoyun, Hu Han, Zhang Yuting, Liu Yinzhen, Yang Mingxing, Zeng Shuqi, Liu Ougen, Yu Bo, Duan Jingjing, Li Jian, Xiong Bing, Zhang Jin
Аннотация
The TRPC1/5 heteromer exhibits electrophysiological and ligand-binding properties distinct from TRPC5 homomers, enabling tissue-specific cellular regulation. Here we present the cryo-EM structure of the TRPC1/5 heterotetramer at 2.8 Å resolution, revealing an asymmetric assembly of three TRPC5 subunits around one TRPC1 subunit. TRPC1 contributes a unique pore-loop configuration and specialized inter-subunit interfaces that sculpt an asymmetrical ion conduction pathway, altering gating and ion selectivity. The heteromer harbors a ligand-binding pocket at the TRPC1-TRPC5 interface absent in homomeric channels. Using this insight, we design JD03-02, a high-affinity antagonist preferentially targeting this pocket with >10,000-fold selectivity for TRPC1/5 over TRPC5 homomers. In mouse models, JD03-02 produces potent anxiolytic and antidepressant effects with reduced off-target activity. These findings elucidate the structural basis of TRPC1/5 function and can guide precision drug design targeting heteromeric ion channels in neuropsychiatric disorders.