Journal of the American Chemical Society · 2026
Discovering Targetable Conformation of RhoA Mutant by Integrating Native Mass Spectrometry, Ultraviolet Photodissociation, and X-ray Diffraction.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Wu Haozhe, Liu Zheyi, Jiang Hao, Zhao Heng, Dong Chen, Lu Yu, Zu Shijia, Guo Yongjie, Lai Can, Luo Pan, Xu Ke, Yang Yuxin, Yang Yafang, Sun Zhongya, Huang Qingcheng, Xiong Huan, Zhou Lanxin, Luo Yipan, Zeng Yuhan, Du Daohai, Liang Zhongjie, Xiao Weilie, Zhao Shan, Zhang Weiqing, Tang Yong, Xiao Chunlei, Chen Kaixian, Yang Xueming, Wang Fangjun, Luo Cheng
Аннотация
Pathogenic mutations in "undruggable" Ras superfamily proteins challenge drug development by inducing subtle, dynamic conformational changes. Here, we integrated X-ray crystallography with native mass spectrometry and ultraviolet photodissociation (nMS-UVPD) to reveal a cryptic conformation in the oncogenic Y42C mutant of RhoA. While crystallography alone resolved two ambiguous structures, nMS-UVPD determined the dominant conformation by directly mapping the mutant's conformational dynamics, identifying an enhanced Mg2+-locked conformation. We explored the mechanism of mutation impairing GTP hydrolysis. This state unmasks a previously hidden, druggable pocket adjacent to Cys42, guiding our identification of a covalent inhibitor. Our integrated approach establishes a roadmap for targeting pathogenic protein mutants previously considered "undruggable" due to their highly dynamic nature.