MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1007/s00401-025-02946-8
Внутриклеточный оборот белка СНСРЕ, синтаксис-6, изменяет клеточные фенотипы и риск развития заболеваний в vivo.
Аннотация
Более широкое выражение синтаксиса-6, белка СНСРЕ, который занимается внутриклеточной торговлей белками, представляет собой предлагаемый механизм генетического риска для спорадических прионовых заболеваний и прогрессивного сверхядерного паралича, а также быть причастным к болезни Альцгеймера. Однако ни одно исследование не подтвердило его функциональную роль в борьбе с прионским заболеванием, его механизм действий и не изучило стадию заболевания, на которой оно действует. Здесь мы показываем, что синтаксис-6 в клеточных моделях увеличивает инфекцию, связанную с клетками, в то время как перевыражение приводит к обратному эффекту. Это наблюдение в целом согласуется между различными типами клеток и штаммами прионов. Кроме того, синтаксис-6 приводит к накоплению ПРП, связанных с периядерной болезнью, в соответствии с механизмом незаконного оборота, и изменяет морфологию ПРП, связанной с болезнями. Мы показываем, что синтаксис-6 уменьшает выделение прионов от инфицированных клеток, что обеспечивает механизм для наблюдаемых клеточных фенотипов, связанных с прионом. Дополнительные исследования в vivo показали, что синтаксин-6 влияет на ранние стадии прионной болезни у экспериментальных мышей, повышая риск передачи после прививки при низких дозах прионов. И наоборот, синтаксис-6 не влияет на кинетику распространения прионов или на токсичность во время установленного заболевания. Вместе взятые, наши исследования твердо устанавливают синтаксин-6 как модификатор прионового патогенеза, играющий роль в торговле прионами и их экспорте. Наши выводы также свидетельствуют о том, что синтаксис-6 изменяет риск возникновения заболеваний в соответствии с его генетической связью с людьми. Таким образом, эта работа дает важное представление о роли плейотропного приона/прионно-подобных модификаторов, опирающихся на генетические данные человека, которые могут иметь более широкое отношение к другим нейродегенеративным заболеваниям.
Название и аннотация на языке оригинала
Intracellular trafficking SNARE protein, syntaxin-6, modifies prion cellular phenotypes and risk of disease development in vivo.
Increased expression of syntaxin-6, a SNARE protein involved in intracellular protein trafficking, is a proposed genetic risk mechanism for sporadic prion disease and progressive supranuclear palsy, as well as being implicated in Alzheimer's disease. However, no study has validated its functional role in prion disease, its mechanism of action nor explored the disease stage at which it is acting. Here, we show that syntaxin-6 knockdown in cellular models increases cell-associated infectivity, whilst overexpression produces the opposite effect. This observation is broadly consistent across multiple cell types and prion strains. Furthermore, syntaxin-6 knockdown leads to an accumulation of perinuclear disease-related PrP, consistent with a trafficking mechanism, and alters the morphology of disease-related PrP. We demonstrate that syntaxin-6 knockdown reduces the secretion of prions from infected cells, which provides a mechanism for the prion-related cellular phenotypes observed. Complementary in vivo studies showed that syntaxin-6 influences early stages of prion disease in experimental mice, increasing transmission risk after inoculation with low prion doses. Conversely, syntaxin-6 does not affect prion propagation kinetics or toxicity during established disease. Taken together, our studies firmly establish syntaxin-6 as a modifier of prion pathogenesis with a role in prion trafficking and export. Our findings further suggest that syntaxin-6 modifies the risk of the establishment of disease in line with its genetic association in humans. Thus, this work provides important insights into the role of a pleiotropic prion/prion-like modifier, grounded in human genetics evidence, which may have wider relevance to other neurodegenerative diseases.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.