MedElevator
Войти в исследования Enterovirus 2Apro преследует MDA5 и MAVS в инфицированных клетках.
Аннотация
UNLABELLED: RIG-I-подобные рецепторы (RLRs) MDA5 и RIG-I являются ключевыми участниками врожденной антивирусной реакции. После распознавания вирусной РНК они взаимодействуют с MAVS, что в конечном итоге вызывает производство интерферона типа I. Интерферональный индукционный путь обычно ориентирован на вирусы. Как энтеровирусы подавляют интерферональное производство, не совсем понятно. Было предложено, чтобы MDA5 подверглась разложению в виде капазы и протеинового раствора во время полиомиелитвирусной инфекции. Кроме того, согласно сообщениям, MAVS подвергается обливанию во время заражения коксакевирусом B3 (CVB3) по протеиназе 3C(pro) CVB3, в то время как дренаж MAVS по энтесовирусу 71 присваивается 2A(pro). До сих пор не проведено подробное изучение всего пути RLR во время любой инфекционной инфекции. Мы провели всеобъемлющий анализ важнейших факторов траектории RLR, включая MDA5, RIG-I, LGP2, MAVS, TBK1 и IRF3, во время заражения CVB3, человека-энтеровируса B (HEV-B). Мы показываем, что CVB3 блокирует траекторию RLR вверх по направлению к активации TBK1, о чем свидетельствует ограниченная фосфориляция ТБК1 и отсутствие фосфорилации IRF3. Кроме того, мы показываем, что MDA5, MAVS, и RIG-I все подвергаются протеолитическому разложению в инфицированных CVB3 клетках с помощью каспазы и протеиново-независимого образа. Мы убедительно показываем, что DMA5 и MAVS стержневые решетки проходят через CVB3 2A(pro), в то время как RIG-I сжимается на 3C(pro). Кроме того, мы показываем, что протеиназы 2A(pro) и 3C(pro) полиомиелитвируса (HEV-C) и энтеровирус 71 (HEV-A) выполняют те же функции. В этом исследовании определена критическая роль 2А(про) путем разрушения MDA5 и MAVS и показано, что энтеровирусы используют общую стратегию для противодействия интерферонной реакции в инфицированных клетках. ВНУТРЕННИЕ ВИДЫ (ГЭМ) являются важными патогенами, вызывающими различные заболевания у людей, включая полиомиелит, ручные, ступни и болезни ротовой полости, вирусный менингит, кардиомиопатию и т.д. Как и многие другие вирусы, энтеровирусы нацелены на носителя иммунных путей, чтобы получить преимущество репликации. Путь MDA5/MAVS отвечает за распознавание инфекций энтеровирусов в приёмной клетке и ведет к выражению интерферонов типа I (IFN-I), важнейших антивирусных молекул. Здесь мы показываем, что три вида ГЭМ используют вирусную протеину 2А (2А(про)) для протеолитической цели MDA5 и MAVS, что ведет к эффективной блокаде перед транскрипцией IFN-I. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что антагонизация MDA5/MAVS является эволюционным и полезным механизмом энтеровирусов. Понимание молекулярных механизмов стратегий иммунной уклонения от иммунной системы интеровируса поможет разработать контрмеры для борьбы с инфекциями этих вирусов в будущем.
Название и аннотация на языке оригинала
Enterovirus 2Apro targets MDA5 and MAVS in infected cells.
UNLABELLED: RIG-I-like receptors (RLRs) MDA5 and RIG-I are key players in the innate antiviral response. Upon recognition of viral RNA, they interact with MAVS, eventually inducing type I interferon production. The interferon induction pathway is commonly targeted by viruses. How enteroviruses suppress interferon production is incompletely understood. MDA5 has been suggested to undergo caspase- and proteasome-mediated degradation during poliovirus infection. Additionally, MAVS is reported to be cleaved during infection with coxsackievirus B3 (CVB3) by the CVB3 proteinase 3C(pro), whereas MAVS cleavage by enterovirus 71 has been attributed to 2A(pro). As yet, a detailed examination of the RLR pathway as a whole during any enterovirus infection is lacking. We performed a comprehensive analysis of crucial factors of the RLR pathway, including MDA5, RIG-I, LGP2, MAVS, TBK1, and IRF3, during infection of CVB3, a human enterovirus B (HEV-B) species member. We show that CVB3 inhibits the RLR pathway upstream of TBK1 activation, as demonstrated by limited phosphorylation of TBK1 and a lack of IRF3 phosphorylation. Furthermore, we show that MDA5, MAVS, and RIG-I all undergo proteolytic degradation in CVB3-infected cells through a caspase- and proteasome-independent manner. We convincingly show that MDA5 and MAVS cleavages are both mediated by CVB3 2A(pro), while RIG-I is cleaved by 3C(pro). Moreover, we show that proteinases 2A(pro) and 3C(pro) of poliovirus (HEV-C) and enterovirus 71 (HEV-A) exert the same functions. This study identifies a critical role of 2A(pro) by cleaving MDA5 and MAVS and shows that enteroviruses use a common strategy to counteract the interferon response in infected cells.
IMPORTANCE
Human enteroviruses (HEVs) are important pathogens that cause a variety of diseases in humans, including poliomyelitis, hand, foot, and mouth disease, viral meningitis, cardiomyopathy, and more. Like many other viruses, enteroviruses target the host immune pathways to gain replication advantage. The MDA5/MAVS pathway is responsible for recognizing enterovirus infections in the host cell and leads to expression of type I interferons (IFN-I), crucial antiviral signaling molecules. Here we show that three species of HEVs all employ the viral proteinase 2A (2A(pro)) to proteolytically target MDA5 and MAVS, leading to an efficient blockade upstream of IFN-I transcription. These observations suggest that MDA5/MAVS antagonization is an evolutionarily conserved and beneficial mechanism of enteroviruses. Understanding the molecular mechanisms of enterovirus immune evasion strategies will help to develop countermeasures to control infections with these viruses in the future.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.