Journal of medicinal chemistry · 2020
Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship Studies of Dual Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and 5-Lipoxygenase.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hiesinger Kerstin, Kramer Jan S, Beyer Sandra, Eckes Timon, Brunst Steffen, Flauaus Cathrin, Wittmann Sandra K, Weizel Lilia, Kaiser Astrid, Kretschmer Simon B M, George Sven, Angioni Carlo, Heering Jan, Geisslinger Gerd, Schubert-Zsilavecz Manfred, Schmidtko Achim, Pogoryelov Denys, Pfeilschifter Josef, Hofmann Bettina, Steinhilber Dieter, Schwalm Stephanie, Proschak Ewgenij
Аннотация
Inhibition of multiple enzymes of the arachidonic acid cascade leads to synergistic anti-inflammatory effects. Merging of 5-lipoxygenase (5-LOX) and soluble epoxide hydrolase (sEH) pharmacophores led to the discovery of a dual 5-LOX/sEH inhibitor, which was subsequently optimized in terms of potency toward both targets and metabolic stability. The optimized lead structure displayed cellular activity in human polymorphonuclear leukocytes, oral bioavailability, and target engagement in vivo and demonstrated profound anti-inflammatory and anti-fibrotic efficiency in a kidney injury model caused by unilateral ureteral obstruction in mice. These results pave the way for investigating the therapeutic potential of dual 5-LOX/sEH inhibitors in other inflammation- and fibrosis-related disease models.