N-терминальные и среднерегиональные осколки тау в качестве жидких биомаркеров в неврологических заболеваниях.

Мозговый тау, скрытый в CSF, и кровь состоит из различных N-терминальных и среднедоменных фрагментов, которые могут иметь разный временной курс и, таким образом, биомаркерный потенциал по всему континуму болезни Альцгеймера или по другим неврологическим заболеваниям. В то время как нынешние клинически подтвержденные общие анализы тау нацелены на среднедоменальные эпитопы, сопоставление этих оценок с новыми биомаркерами, ориентированными на N-терминальные эпитопы с использованием одной и той же аналитической платформы, может иметь важное значение для углубления понимания тау-патофизиологии. Мы разработали три общих иммуномассы тау, предназначенных для конкретных N-терминалов (NTA и NTB в целом) или среднерегиональных (MR в целом tau) эпитопов с использованием технологии одно молекулного массива. После аналитической проверки диагностические характеристики этих биомаркеров были оценены в CSF и сопоставлены с &quot; Innotest all tau &quot; (и в качестве доказательства концепции с N-p-tau181 и N-p-tau217) в трех клинических группах (n = 342 в целом). Когорты включали участников по всему континуму болезни Альцгеймера (n = 276), других деменций (n = 22), болезни Креуцфельда-Якоба (n = 24), острых неврологических расстройств (n = 18) и прогрессивного сверхядерного паралича (n = 22). Кроме того, мы провели оценку всех трех новых общих биомаркеров тау в плазме (n = 44) и воспроизвели перспективные результаты с использованием общего тау NTA в другой клинической группе (n = 50). В CSF все общие биомаркеры тау были увеличены в случае болезни Альцгеймера по сравнению с мерами контроля (P <0,0001) и соотносятся друг с другом (rs = 0,53-0,95). NTA и NTB общий тау, но не другие общие анализы амилоидно-позитивного и амилоидно-негативного легкого когнитивного расстройства с высокой точностью (AUC 84% и 82%, P <0,001) в соответствии с N-p-tau217 (AUC 83%; DeLong test P = 0,93 и 0,88). Все анализы были прекрасными в деле проведения различия между болезнью Альцгеймера и другими слабоумиями (P <0,001, AUCs 89-100%). В случае болезни Креуцфельдта-Якоба и острых неврологических расстройств N-терминальные общие биомаркеры тау имели значительно более высокие изменения по сравнению с мерами контроля в CSF (увеличение в 45-133 раза), чем в случае Innotest или MR в целом tau (увеличение в 11-42 раза, P < 0,0001 для всех). В прогрессивном сверхядерном параличе концентрации CSF всех общих биомаркеров тау были схожи с концентрациями в контрольной системе. В случае болезни Альцгеймера была увеличена общая концентрация тау в плазме по сравнению с мерами контроля в двух независимых группах (P = 0,0056 и 0,0033), в то время как общее количество тау было неудовлетворительным (P = 0,55 и 0,44). В совокупности, N-терминальные биомаркеры CSF увеличиваются выше стандартных общих альтернатив тау в континууме болезни Альцгеймера, увеличиваются до более высоких степеней в болезни Креуцфельдта-Якоба и острых неврологических заболеваниях и демонстрируют более высокий потенциал, чем Квантерикс в целом, как биомаркеры болезни Альцгеймера. Что касается прогрессивного сверхядерного паралича, то следует продолжить изучение других биомаркеров тау.