Диагностическая точность биомаркеров цереброспинных жидкостей в генетических прионовых заболеваниях.

Генетические прионные заболевания представляют собой редкую и разнообразную группу смертельных нейродегенеративных расстройств, вызванных патогенными последовательности в гене прионового белка (PRNP). Данные о биомаркерах CSF у пациентов с генетическими прионными заболеваниями являются ограниченными, и по неясным причинам были получены противоречивые результаты. В этой связи мы намеревались проанализировать диагностическую точность биомаркеров CSF, используемых в настоящее время прионовой клинической диагностике 302 случаев симптоматических генетических прионовых заболеваний в 11 прионовых диагностических центрах, включая в общей сложности 36 различных патогенных последовательности в открытой системе считывания данных PPRP. Пробы CSF были оценены на основе суррогатных маркеров нейродегенерации, 14-3-3 протеина (14-3-3), белка общего объема тау (t-tau) и α-синуклеина, а также на основе анализа деятельности по посевам прионов в режиме реального времени в результате преобразования. Результаты работы биомаркеров были сопоставлены с результатами, полученными в области здорового и неврологического контроля. В отношении наиболее распространенных патогенных последовательности PRNP была проведена оценка точности биомаркеров и связей между биомаркерами, демографическими и генетическими детерминантами. Кроме того, было изучено прогнозируемое значение биомаркеров для прогнозирования общей продолжительности болезни от начала симптомов до смерти. Была обнаружена высокая чувствительность четырех биомаркеров к генетической болезни Крецфельдт-Якоб, связанной с мутации E200K и V210I, однако была отмечена низкая чувствительность к мутации, связанной со синдромом Герстманна-Страусслера-Шинкера и смертельной бессонницей семьи. Все биомаркеры показали отличную специфичность с использованием стандартных отсечек, часто используемых для спорадической болезни Креуцфельдта-Якоба. В генетических прионовых болезнях, связанных с повторными вставкими октапептида, биомаркирующая чувствительность соотносится с числом повторений. Были рассчитаны новые конкретные генетические сокращения прионовых заболеваний для 14-3-3, t-tau и α-синуклеина. Продолжительность заболеваний в генетической болезни Крецфельдт-Якоб-E200K, Герстманн-Стрёсслер-Шейнкер-П102L и фатальная семейная бессонница в значительной степени зависела от полиморфизма PRNP codon 129 MV и была в значительной степени связана с биомаркерами. В большой когорте генетических прионовых заболеваний одновременный анализ биомаркеров прионовых заболеваний CSF позволил определить новые конкретные отсечки мутации, повышающие степень дискриминации в случаях генетических прионовых заболеваний и раскрытые связи с конкретными генетическими прионными заболеваниями с продолжительностью болезни.