Cell reports · 2016
Insertional Mutagenesis Identifies a STAT3/Arid1b/β-catenin Pathway Driving Neurofibroma Initiation.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Wu Jianqiang, Keng Vincent W, Patmore Deanna M, Kendall Jed J, Patel Ami V, Jousma Edwin, Jessen Walter J, Choi Kwangmin, Tschida Barbara R, Silverstein Kevin A T, Fan Danhua, Schwartz Eric B, Fuchs James R, Zou Yuanshu, Kim Mi-Ok, Dombi Eva, Levy David E, Huang Gang, Cancelas Jose A, Stemmer-Rachamimov Anat O, Spinner Robert J, Largaespada David A, Ratner Nancy
Аннотация
To identify genes and signaling pathways that initiate Neurofibromatosis type 1 (NF1) neurofibromas, we used unbiased insertional mutagenesis screening, mouse models, and molecular analyses. We mapped an Nf1-Stat3-Arid1b/β-catenin pathway that becomes active in the context of Nf1 loss. Genetic deletion of Stat3 in Schwann cell progenitors (SCPs) and Schwann cells (SCs) prevents neurofibroma formation, decreasing SCP self-renewal and β-catenin activity. β-catenin expression rescues effects of Stat3 loss in SCPs. Importantly, P-STAT3 and β-catenin expression correlate in human neurofibromas. Mechanistically, P-Stat3 represses Gsk3β and the SWI/SNF gene Arid1b to increase β-catenin. Knockdown of Arid1b or Gsk3β in Stat3(fl/fl);Nf1(fl/fl);DhhCre SCPs rescues neurofibroma formation after in vivo transplantation. Stat3 represses Arid1b through histone modification in a Brg1-dependent manner, indicating that epigenetic modification plays a role in early tumorigenesis. Our data map a neural tumorigenesis pathway and support testing JAK/STAT and Wnt/β-catenin pathway inhibitors in neurofibroma therapeutic trials.
Предметные рубрики MeSH
AnimalsCarcinogenesisDNA HelicasesDNA-Binding ProteinsDisease Models, AnimalFemaleGene Expression Regulation, NeoplasticGlycogen Synthase Kinase 3 betaHistonesHumansMiceMice, NudeMutagenesis, InsertionalN-Terminal Acetyltransferase ANeoplasm TransplantationNeural Stem CellsNeurofibromatosis 1Neurofibromin 1Nuclear ProteinsPeripheral Nervous System NeoplasmsPhosphorylationRNA, Small InterferingSTAT3 Transcription FactorSchwann CellsSignal TransductionTranscription Factorsbeta Catenin