Bioorganic chemistry · 2021
A novel Cereblon E3 ligase modulator with antitumor activity in gastrointestinal cancer.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Lier Svenja, Sellmer Andreas, Orben Felix, Heinzlmeir Stephanie, Krauß Lukas, Schneeweis Christian, Hassan Zonera, Schneider Carolin, Patricia Gloria Schäfer Arlett, Pongratz Herwig, Engleitner Thomas, Öllinger Rupert, Kuisl Anna, Bassermann Florian, Schlag Christoph, Kong Bo, Dove Stefan, Kuster Bernhard, Rad Roland, Reichert Maximilian, Wirth Matthias, Saur Dieter, Mahboobi Siavosh, Schneider Günter
Аннотация
Targeted protein degradation offers new opportunities to inactivate cancer drivers and has successfully entered the clinic. Ways to induce selective protein degradation include proteolysis targeting chimera (PROTAC) technology and immunomodulatory (IMiDs) / next-generation Cereblon (CRBN) E3 ligase modulating drugs (CELMoDs). Here, we aimed to develop a MYC PROTAC based on the MYC-MAX dimerization inhibitor 10058-F4 derivative 28RH and Thalidomide, called MDEG-541. We show that a subgroup of gastrointestinal cancer cell lines and primary patient-derived organoids are MDEG-541 sensitive. Although MYC expression was regulated in a CRBN-, proteasome- and ubiquitin-dependent manner, we provide evidence that MDEG-541 induced the degradation of CRBN neosubstrates, including G1 to S phase transition 1/2 (GSPT1/2) and the Polo-like kinase 1 (PLK1). In sum, we have established a CRBN-dependent degrader of relevant cancer targets with activity in gastrointestinal cancers.