В vivo самособранные сиРНК улучшают неврологическую патологию в связи с нейродегенеративной болезнью, связанной с TDP-43.

Ненормальное накопление белка-43 (TDP-43) ТАР, связывающего ДНК, является отличительной чертой амиотрофного бокового склероза и лобарного дегенерации. Небольшие противодействующие РНК (СИРНС), ориентированные на ТПР-43, предлагают потенциальные терапевтические стратегии по борьбе с этими заболеваниями. Вместе с тем эффективная и безопасная доставка сиРНС в ЦНС по-прежнему является сложной задачей. Здесь мы представляем синтетически основанный на биологии подход, который использует местные небольшие механизмы обработки РНК для самокомбинации сиРНК-капсулирования небольших внеклеточных везеиклов и использует естественную систему кровообращения носителя для транспортировки сиРНС. В частности, мы создали клетки печени, чтобы экспрессировать и упаковать TDP-43-диагностику SIRNA в вирус бешеного гликпротеина с маленькими внеклеточными везиклами, которые высвобождаются в циркуляцию и пересекают барьер кровеносного мозга для доставки SIRNA в CNS. В мышечной модели патологии TDP-43, вызванной стереотактической инъекцией вируса мутантов TDP-43 (M337V), лечение с помощью самособранных в vivo TDP-43 sIRNA (IVSA-siR-TDP43) эффективно сократило аккумуляцию ТDP-43, что привело к значительному улучшению моторной функции и нейропатологии. Кроме того, для производства IVSA-siR-TDP43 использовалась система доставки вируса на основе адено, демонстрирующая устойчивые терапевтические эффекты в нейродегенерации, связанной с TDP-43. Эти результаты свидетельствуют о создании новой, эффективной и минимально инвазивной платформы генной терапии для решения проблемы патологии TDP-43 в амиотропическом боковом склерозе и лобарном дегенерации, что открывает многообещающие возможности для будущего клинического применения.