MedElevator
Войти в исследования Вирус Zika Attenuation by Codon Pair Deoptimization Inc. приводит к стерилизации иммунитета в модели мыши.
Аннотация
Инфекция вируса Зика (ZIKV) во время крупных эпидемий на Американском континенте связана с врожденными пороками или кончиной плода. На сегодняшний день нет ни вакцины, ни противовирусных препаратов, ни других средств профилактики или лечения вируса Зика. Здесь мы спроектировали новичков, получивших вакцину от ZIKV, используя стратегию деоптимизации пар кодона. Три пары кодонов (Min E, Min NS1 и Min E+NS1) были синтезированы и извлечены с помощью обратной генетики и содержали большое количество недопредставленных кодонных пар в гене E и/или NS1. Последовательность аминокислот на 100% не изменилась. Пара-деоптимизированные варианты кодона сузили возможности воспроизведения в клетках Vero (Min NS1 β Min E > Min E+NS1), воспроизводимые более эффективно в клетках насекомых, чем в клетках млекопитающих, и продемонстрировали снижение вирулентности в модели мыши. В частности, " Min E+NS1 " - наиболее ограничительный вариант, индуцированный стерилизацией иммунитета при активной нейтрализации антителного титера, и единая иммунизация позволили обеспечить полную защиту от смертельных заболеваний и вертикальной передачи ZIKV во время беременности. Еще важнее то, что из-за многочисленных синонимных замещений в парных деоптимизированных штаммах кододона реверсия к вирулентности диких типов через постепенные мутации нуклеотидной последовательности маловероятно. Наши общие результаты свидетельствуют о том, что ЗИКВ можно эффективно ослабить за счет деоптимизации пар кодона, высветив потенциал Min E+NS1 в качестве безопасного вакцины для предотвращения инфекций ZIKV. ИМПОРТАЦИЯ в связи с беспрецедентными эпидемиями вируса Zika (ZIKV) в Америке и неожиданными клиническими симптомами, включая синдром Гильен-Барре, микроцефали и другие врожденные дефекты у людей, существует настоятельная необходимость в разработке вакцины ZIKV. Здесь мы предоставили первые мягкие версии ZIKV с двумя важными генами (E и/или NS1), которые подверглись деоптимизации пар кодона. По сравнению с родительским ZIKV, кодонные пары, деоптимизированные ZIKV, были млекопитающими и предпочитали насекомое по сравнению с клетками млекопитающих. Min E+NS1, наиболее ограничительный вариант, индуцированный стерилизацией иммунитета при надежной нейтрализации антителного титера и обеспечив полную защиту от смертельного вызова и вертикальной передачи вирусов во время беременности. Что еще более важно, массированный синонимный подход не позволил этому варианту вернуться к вирулентности диких типов. Наши результаты доказали возможность деоптимизации пар кодона в качестве стратегии разработки живых вакцин против таких флавивирусов, как ZIKV, японский энцефалит и вирус Западного Нила.
Название и аннотация на языке оригинала
Zika Virus Attenuation by Codon Pair Deoptimization Induces Sterilizing Immunity in Mouse Models.
Zika virus (ZIKV) infection during the large epidemics in the Americas is related to congenital abnormities or fetal demise. To date, there is no vaccine, antiviral drug, or other modality available to prevent or treat Zika virus infection. Here we designed novel live attenuated ZIKV vaccine candidates using a codon pair deoptimization strategy. Three codon pair-deoptimized ZIKVs (Min E, Min NS1, and Min E+NS1) were de novo synthesized and recovered by reverse genetics and contained large amounts of underrepresented codon pairs in the E gene and/or NS1 gene. The amino acid sequence was 100% unchanged. The codon pair-deoptimized variants had decreased replication fitness in Vero cells (Min NS1 ≫ Min E > Min E+NS1), replicated more efficiently in insect cells than in mammalian cells, and demonstrated diminished virulence in a mouse model. In particular, Min E+NS1, the most restrictive variant, induced sterilizing immunity with a robust neutralizing antibody titer, and a single immunization achieved complete protection against lethal challenge and vertical ZIKV transmission during pregnancy. More importantly, due to the numerous synonymous substitutions in the codon pair-deoptimized strains, reversion to wild-type virulence through gradual nucleotide sequence mutations is unlikely. Our results collectively demonstrate that ZIKV can be effectively attenuated by codon pair deoptimization, highlighting the potential of Min E+NS1 as a safe vaccine candidate to prevent ZIKV infections.IMPORTANCE Due to unprecedented epidemics of Zika virus (ZIKV) across the Americas and the unexpected clinical symptoms, including Guillain-Barré syndrome, microcephaly, and other birth defects in humans, there is an urgent need for ZIKV vaccine development. Here we provided the first attenuated versions of ZIKV with two important genes (E and/or NS1) that were subjected to codon pair deoptimization. Compared to parental ZIKV, the codon pair-deoptimized ZIKVs were mammal attenuated and preferred insect to mammalian cells. Min E+NS1, the most restrictive variant, induced sterilizing immunity with a robust neutralizing antibody titer and achieved complete protection against lethal challenge and vertical virus transmission during pregnancy. More importantly, the massive synonymous mutational approach made it impossible for the variant to revert to wild-type virulence. Our results have proven the feasibility of codon pair deoptimization as a strategy to develop live attenuated vaccine candidates against flaviviruses such as ZIKV, Japanese encephalitis virus, and West Nile virus.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.