Эффективность производной ML336 против венесуэльских и восточных энцефалитных вирусов.

В настоящее время не существует лицензированных вакцин или противовирусных препаратов для лечения или профилактики инфекции энцефалитными альфавирусами. Поскольку эпидемии носят спорадический и непредсказуемый характер, а эндемические заболевания широко распространены, но редко диагностируются, трудно выявить все группы населения, нуждающиеся в вакцинации; таким образом, для предотвращения продолжающихся вспышек требуется эффективный метод постэкспозиции. Для удовлетворения этой потребности в области общественного здравоохранения мы продолжаем разработку ML336 для доведения молекулы с профилактическим и терапевтическим потенциалом, которая могла бы быть полезной для использования при естественных эпидемиях или преднамеренном высвобождении вируса энцефалита венесуэльского энцефалита (VEV). Мы сообщаем о выводах, сделанных по итогам оценки in vitro четырех аналогов ML336 и в порядке vivo проверки трех из этих новых производных, BDGR-4, BDGR-69 и BDGR-70. Оптимальная доза для обеспечения максимальной защиты была отмечена на уровне 12,5 мг/кг/сутки, причем дважды в день в течение 8 дней. BDGR-4 была подвергнута дополнительной проверке на профилактическую и терапевтическую эффективность у мышей, сталкивающихся с проблемой VEV Tridian Onskey (TRD). Мыши, сталкивающиеся с VEV TRD, продемонстрировали 100% и 90% защиту от смертельных заболеваний, когда они лечились на 24 и 48 часов, соответственно. Мы также измерили 90% защиты BDGR-4 у мышей, сталкивающихся с вирусом восточного энцефалита. В ходе дополнительных оценок БДГР-4 только для мышей мы не заметили какой-либо заметной токсичности, оцениваемой по клиническим химическим показателям до 25 мг/кг/сутки в течение 4 суток. В этих же мышах мы не заметили никаких индукций интерферона. И наконец, устойчивость VEEV к BDGR-4 оценивалась по последовательности следующего поколения, которая выявила конкретные мутации в nsP4, вирусной полимеразе.