MedElevator
Войти в исследования Структурные изменения, внесенные кофактором NS2B, имеющим обязательную силу для NS3 Протоза вируса кьясанурской болезни.
Аннотация
Kyasanur Forest Bease (KDV), забытый патогенный вирус человека, является флавивирусом, который вызывает сильную геморрагическую лихорадку у людей. KFDV передается людям в результате укуса жесткого клеща (Haemaphysalis spinigera), который служит резервуаром KFDV. Недавнее расширение эндемического района КФДВ вызывает озабоченность и требует разработки новых превентивных мер против КФДВ. В настоящее время против КФДВ не проводится противовирусной терапии, а существующая вакцина имеет ограниченную эффективность. Чтобы разработать новую антивирусную терапию против KFDV, мы сосредоточили внимание на неструктурных белках NS2B и NS3 KFV, которые отвечают за серин протеза. Вирусные выступы показали, что они являются подходящими терапевтическими целями при разработке противовирусных препаратов против многих заболеваний. Однако успех был ограниченным в случае флавивирусов, главным образом из-за важных особенностей активного объекта, который является плоским и высокозаряженным. В этом контексте в настоящем исследовании основное внимание уделяется динамике NS2B и NS3 для выявления потенциальных аллостерических участков в протезе NS2B/NS3 KDFV. Насколько нам известно, нет никаких сообщений о динамике NS2B и NS3 в KFV, и кристаллическая структура протеза NS2B/NS3 KFV пока не решена. В целом, мы создали структуру NS2B/NS3 протеза KFV с использованием AlphaFold и провели молекулярные динамические модели с кофактором NS2B и без него для изучения структурных перестроек, связанных с кофактором, и выявления альтернативных аллостерических участков. Выявленный аллостерический участок является многообещающим в силу его геометрических и физико-химических свойств и лекарственной способности и может использоваться для разработки новых лекарственных средств. Применимость предлагаемых аллостерических связующих площадок была проверена на предмет наилучших молекул виртуального скрининга и моделирования MD.
Название и аннотация на языке оригинала
Structural Modifications Introduced by NS2B Cofactor Binding to the NS3 Protease of the Kyasanur Forest Disease Virus.
Kyasanur Forest Disease virus (KFDV), a neglected human pathogenic virus, is a Flavivirus that causes severe hemorrhagic fever in humans. KFDV is transmitted to humans by the bite of the hard tick (Haemaphysalis spinigera), which acts as a reservoir of KFDV. The recent expansion of the endemic area of KFDV is of concern and requires the development of new preventive measures against KFDV. Currently, there is no antiviral therapy against KFDV, and the existing vaccine has limited efficacy. To develop a new antiviral therapy against KFDV, we focused on the nonstructural proteins NS2B and NS3 of KFDV, which are responsible for serine protease activity. Viral proteases have shown to be suitable therapeutic targets in the development of antiviral drugs against many diseases. However, success has been limited in flaviviruses, mainly because of the important features of the active site, which is flat and highly charged. In this context, the present study focuses on the dynamics of NS2B and NS3 to identify potential allosteric sites in the NS2B/NS3 protease of KDFV. To our knowledge, there are no reports on the dynamics of NS2B and NS3 in KFDV, and the crystal structure of the NS2B/NS3 protease of KFDV has not yet been solved. Overall, we created the structure of the NS2B/NS3 protease of KFDV using AlphaFold and performed molecular dynamics simulations with and without NS2B cofactor to investigate structural rearrangements due to cofactor binding and to identify alternative allosteric sites. The identified allosteric site is promising due to its geometric and physicochemical properties and druggability and can be used for new drug development. The applicability of the proposed allosteric binding sites was verified for the best-hit molecules from the virtual screening and MD simulations.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.