MedElevator
Войти в исследования Цитоплазмическая транспозиция, агрегирование и декольте TDP-43 с помощью интовиральных протеидов модифицирует вирусный патогенез.
Аннотация
Ранее мы демонстрировали, что инфекция коксакиевирусом B3 (CVB3) - положительно-структурным энтеровирусом РНК - приводит к аккумуляции нерастворимых интегральных и протеиновых агрегатов, которые напоминают общую черту нейродегенеративных заболеваний. Было признано важное значение агрегирования белков в вирусном патогенезе; однако основополагающие механизмы регулирования по-прежнему недостаточно четко определены. Трансактивная реакция на ДНК-белок-43 (TDP-43) является связывающим белком РНК, который играет важную роль в регулировании метаболизма РНК на многих уровнях. Клеобаж и цитоплазмическая агрегация TDP-43 служат основным молекулярным маркером для амиоттрофного бокового склероза и лобарной дегенерации и вносят значительный вклад в прогресс в области заболеваний. В этом исследовании мы сообщили, что TDP-43 передислоцируется из ядра в цитоплазму во время инфекции CVB3 посредством вирусного протеза 2A, за которым следует декольте с помощью вирусного протеза 3C. Цитоплазмическая транслокация TDP-43 сопровождается снижением растворимости и увеличением образования белковых агрегатов. Декольте происходит при аминокислоте 327 между глютамином и аланином, в результате чего образуется осколок N- и C-терминажа ~35 и ~8 кДа, соответственно. Стерминальный продукт TDP-43 нестабилен и быстро деградирован по протеиновому пути деградации, в то время как N-терминальное сокращение TDP-43 выступает в качестве доминирующего отрицательного мутанта, который препятствует функционированию местного TDP-43 в альтернативном скрещивании RNA. Наконец, мы продемонстрировали, что сбой в работе TDP-43 приводит к увеличению числа вирусных титеров, что предполагает охранную роль для TDP-43 в инфекции CVB3. В совокупности наши выводы указывают на новую модель, с помощью которой цитоплазмическое перераспределение и декольте TDP-43 вследствие инфекции CVB3 нарушает растворимость и транскрипционную активность TDP-43. Наши результаты также свидетельствуют о механизме, разработанном энтеровирусами для поддержки эффективной вирусной инфекции.
Название и аннотация на языке оригинала
Cytoplasmic translocation, aggregation, and cleavage of TDP-43 by enteroviral proteases modulate viral pathogenesis.
We have previously demonstrated that infection by coxsackievirus B3 (CVB3), a positive-stranded RNA enterovirus, results in the accumulation of insoluble ubiquitin-protein aggregates, which resembles the common feature of neurodegenerative diseases. The importance of protein aggregation in viral pathogenesis has been recognized; however, the underlying regulatory mechanisms remain ill-defined. Transactive response DNA-binding protein-43 (TDP-43) is an RNA-binding protein that has an essential role in regulating RNA metabolism at multiple levels. Cleavage and cytoplasmic aggregation of TDP-43 serves as a major molecular marker for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration and contributes significantly to disease progression. In this study, we reported that TDP-43 is translocated from the nucleus to the cytoplasm during CVB3 infection through the activity of viral protease 2A, followed by the cleavage mediated by viral protease 3C. Cytoplasmic translocation of TDP-43 is accompanied by reduced solubility and increased formation of protein aggregates. The cleavage takes place at amino-acid 327 between glutamine and alanine, resulting in the generation of an N- and C-terminal cleavage fragment of ~35 and ~8 kDa, respectively. The C-terminal product of TDP-43 is unstable and quickly degraded through the proteasome degradation pathway, whereas the N-terminal truncation of TDP-43 acts as a dominant-negative mutant that inhibits the function of native TDP-43 in alternative RNA splicing. Lastly, we demonstrated that knockdown of TDP-43 results in an increase in viral titers, suggesting a protective role for TDP-43 in CVB3 infection. Taken together, our findings suggest a novel model by which cytoplasmic redistribution and cleavage of TDP-43 as a consequence of CVB3 infection disrupts the solubility and transcriptional activity of TDP-43. Our results also reveal a mechanism evolved by enteroviruses to support efficient viral infection.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.