MedElevator
Войти в исследования Низкая верность венесуэльского энцефалита вируса полимеразы мутантов для повышения безопасности и эффективности вакцин.
Аннотация
Во время репродукции вируса RNA существует возможность инкорпорировать мутации, которые влияют на вирулентность или патогенез. Для живых вакцин это имеет последствия для стабильности, поскольку репликация может привести к мутации, которая либо восстановит фенотип дикой природы посредством реверсии, либо компенсирует смягчающие мутации путем увеличения вирулентности (pseudoreversion). Недавние исследования показали, что изменение скорости мутации вируса РНК является эффективным средством смягчения последствий. Для подтверждения безопасности низкодостоверных мутации в целях повышения степени сглаживания вакцины несколько мутации в зависимости от РНК-полимеразе (RDRp) были испытаны в прямом эфире венесуэльского вируса энкин энцефалита (TC-83). Последовательность следующего поколения после прохождения в присутствии мутагенов показала, что мутант, содержащий три мутации в RdRp, TC-83 3x, уменьшил степень достоверности воспроизведения, в то время как второй мутант, TC-83 4x, не продемонстрировал изменений в верности, но разделил многие фенотипические характеристики с TC-83 3x. Оба мутанта продемонстрировали рост, хотя и непоследовательное ослабление в модели младенческой мыши, а также повышение иммуногенности и полную защиту от смертельного вызова взрослой модели мурин по сравнению с материнской моделью TC-83. Во время серийного прохождения в очень разрешительной модели мутанты увеличивали вирулентность, но оставались менее вирулентными, чем родитель TC-83. Эти результаты свидетельствуют о том, что включение в RDRp низкодостоверных мутаций живых вакцин для вирусов РНК может привести к повышению иммуногенности, показав при этом некоторые признаки усиления ослабления воздействия. Однако, хотя теоретически такие конструкции могут привести к более эффективным вакцинам, нестабильность фенотипа вакцин снижает вероятность того, что он станет эффективной стратегией вакцинации.
Название и аннотация на языке оригинала
Low-fidelity Venezuelan equine encephalitis virus polymerase mutants to improve live-attenuated vaccine safety and efficacy.
During RNA virus replication, there is the potential to incorporate mutations that affect virulence or pathogenesis. For live-attenuated vaccines, this has implications for stability, as replication may result in mutations that either restore the wild-type phenotype via reversion or compensate for the attenuating mutations by increasing virulence (pseudoreversion). Recent studies have demonstrated that altering the mutation rate of an RNA virus is an effective attenuation tool. To validate the safety of low-fidelity mutations to increase vaccine attenuation, several mutations in the RNA-dependent RNA-polymerase (RdRp) were tested in the live-attenuated Venezuelan equine encephalitis virus vaccine strain, TC-83. Next generation sequencing after passage in the presence of mutagens revealed a mutant containing three mutations in the RdRp, TC-83 3x, to have decreased replication fidelity, while a second mutant, TC-83 4x displayed no change in fidelity, but shared many phenotypic characteristics with TC-83 3x. Both mutants exhibited increased, albeit inconsistent attenuation in an infant mouse model, as well as increased immunogenicity and complete protection against lethal challenge of an adult murine model compared with the parent TC-83. During serial passaging in a highly permissive model, the mutants increased in virulence but remained less virulent than the parent TC-83. These results suggest that the incorporation of low-fidelity mutations into the RdRp of live-attenuated vaccines for RNA viruses can confer increased immunogenicity whilst showing some evidence of increased attenuation. However, while in theory such constructs may result in more effective vaccines, the instability of the vaccine phenotype decreases the likelihood of this being an effective vaccine strategy.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.