MedElevator
Войти в исследования Высокая степень последовательности пластичности некодовой Интергенной области Аренавируса (IGR) позволяет использовать невирусный универсальный синтетик IGR для аттенизации аренавирусов.
Аннотация
НЕЗАВИСИМЫЙ: Геморрагические лихорадки (ГФА) создают серьезные проблемы в области здравоохранения в регионах, где они эндемичны. Озабоченность в связи с патогенными ареновирусами усиливается из-за отсутствия вакцины от арены, лицензируемой УЛХ, и из-за того, что нынешняя антиаренавирусная терапия ограничивается немаркированным использованием ребравирина, который лишь частично эффективен. Недавно мы продемонстрировали, что некодирующий межгенный регион (МКР), присутствующий в каждом сегменте аренвирусного генома, в сегменте S и L (S-IGR и L-IGR, соответственно), играет важную роль в контроле за экспрессией вирусного белка и что эти знания могут быть использованы для создания живой вакцины для борьбы с ГФА. В этом исследовании мы дополнительно изучили последовательность пластичности арены IGR. Мы демонстрируем, что рекомбинаторы прототипного аренвирусного лимфоцита (rLCMVs), S-IGR которых были заменены S-IGR вируса Ласса (LASV) или полностью невирусной последовательности S-IGR (Syn), являются жизнеспособными, что указывает на то, что функция S-IGR допускает высокую степень последовательности пластичности. Кроме того, RLCMV, L-IGR которых были заменены Ssyn или S-IGR очень удаленно связанным вирусом Золотых Врат (GGV), были жизнеспособными и сильно смягчены в vivo, но могли получить защитный иммунитет от смертельного вызова с диким типом LCMV. Наши выводы показывают, что замена L-IGR невирусным ссином может служить универсальным молекулярным определяющим фактором ослабления арены. ВАЖНОСТЬ: Геморрагические лихорадки (ГФА) вызывают высокий уровень заболеваемости и смертности и создают серьезные проблемы в области общественного здравоохранения в регионах, где они эндемичны. Важным шагом в борьбе с ЗДВ станет внедрение вакцин с живым привитием (ВПП). Здесь мы документально подтверждаем, что аренавирус, не кодирующий межгенную область (IGR), обладает высокой степенью пластичности, совместимой с жизнестойкостью вируса. Это наблюдение заставило нас генерировать рекомбинантные LCMV, содержащие невирусные синтетические IGR. Эти RLCMV были сильно ослаблены в vivo, но смогли получить защитный иммунитет от смертельного вызова с диким типом LCMV. Эти невирусные синтетические ИГР могут использоваться в качестве универсальных молекулярных детерминант снижения арены для быстрого развития безопасных и эффективных, а также стабильных ЛАГ для борьбы с ЗДВ.
Название и аннотация на языке оригинала
The High Degree of Sequence Plasticity of the Arenavirus Noncoding Intergenic Region (IGR) Enables the Use of a Nonviral Universal Synthetic IGR To Attenuate Arenaviruses.
UNLABELLED: Hemorrhagic fever arenaviruses (HFAs) pose important public health problems in regions where they are endemic. Concerns about human-pathogenic arenaviruses are exacerbated because of the lack of FDA-licensed arenavirus vaccines and because current antiarenaviral therapy is limited to an off-label use of ribavirin that is only partially effective. We have recently shown that the noncoding intergenic region (IGR) present in each arenavirus genome segment, the S and L segments (S-IGR and L-IGR, respectively), plays important roles in the control of virus protein expression and that this knowledge could be harnessed for the development of live-attenuated vaccine strains to combat HFAs. In this study, we further investigated the sequence plasticity of the arenavirus IGR. We demonstrate that recombinants of the prototypic arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (rLCMVs), whose S-IGRs were replaced by the S-IGR of Lassa virus (LASV) or an entirely nonviral S-IGR-like sequence (Ssyn), are viable, indicating that the function of S-IGR tolerates a high degree of sequence plasticity. In addition, rLCMVs whose L-IGRs were replaced by Ssyn or S-IGRs of the very distantly related reptarenavirus Golden Gate virus (GGV) were viable and severely attenuated in vivo but able to elicit protective immunity against a lethal challenge with wild-type LCMV. Our findings indicate that replacement of L-IGR by a nonviral Ssyn could serve as a universal molecular determinant of arenavirus attenuation.
IMPORTANCE
Hemorrhagic fever arenaviruses (HFAs) cause high rates of morbidity and mortality and pose important public health problems in regions where they are endemic. Implementation of live-attenuated vaccines (LAVs) will represent a major step to combat HFAs. Here we document that the arenavirus noncoding intergenic region (IGR) has a high degree of plasticity compatible with virus viability. This observation led us to generate recombinant LCMVs containing nonviral synthetic IGRs. These rLCMVs were severely attenuated in vivo but able to elicit protective immunity against a lethal challenge with wild-type LCMV. These nonviral synthetic IGRs can be used as universal molecular determinants of arenavirus attenuation for the rapid development of safe and effective, as well as stable, LAVs to combat HFA.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.