European journal of medicinal chemistry · 2013
Lead identification of novel and selective TYK2 inhibitors.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Liang Jun, Tsui Vickie, Van Abbema Anne, Bao Liang, Barrett Kathy, Beresini Maureen, Berezhkovskiy Leo, Blair Wade S, Chang Christine, Driscoll James, Eigenbrot Charles, Ghilardi Nico, Gibbons Paul, Halladay Jason, Johnson Adam, Kohli Pawan Bir, Lai Yingjie, Liimatta Marya, Mantik Priscilla, Menghrajani Kapil, Murray Jeremy, Sambrone Amy, Xiao Yisong, Shia Steven, Shin Young, Smith Jan, Sohn Sue, Stanley Mark, Ultsch Mark, Zhang Birong, Wu Lawren C, Magnuson Steven
Аннотация
A therapeutic rationale is proposed for the treatment of inflammatory diseases, such as psoriasis and inflammatory bowel diseases (IBD), by selective targeting of TYK2. Hit triage, following a high-throughput screen for TYK2 inhibitors, revealed pyridine 1 as a promising starting point for lead identification. Initial expansion of 3 separate regions of the molecule led to eventual identification of cyclopropyl amide 46, a potent lead analog with good kinase selectivity, physicochemical properties, and pharmacokinetic profile. Analysis of the binding modes of the series in TYK2 and JAK2 crystal structures revealed key interactions leading to good TYK2 potency and design options for future optimization of selectivity.