Subacute TGFβ Experition Drive Gyper responsibility в Cystic Fibrosis Mice через Путь PI3K.

Цистический фиброз (КФ) — смертельная генетическая болезнь, характеризующаяся постепенным повреждением легких и обструкцией дыхательных путей. Большинство пациентов демонстрируют гиперчувствительность дыхательных путей (AHR), что связано с более быстрым снижением функции легких. Недавние исследования на неонатальной свинье CF продемонстрировали бесперебойность дыхательных путей (ASM). Эти выводы в сочетании с наблюдаемым в КФ-мониторингом трансмембранной проводимости (CFTR) выражением в КМВ указывают на то, что основной дефект функции КМЗ способствует снижению функции лёгких в КФ. Одним из известных факторов дисфункции AHR и ASM является преобразующий фактор роста (TGF) β1, генетически изменяющий болезнь CF лёгких. Проведенные ранее исследования показали, что воздействие TGFβ на мышей CF приводит к заболеваниям CF лёгких, включая гиперплазию клеток кубиков и аномальную механику легких. CF-мыши продемонстрировали аномальную реакцию на лёгкие TGFβ с повышенным сигналом PI3K и более высоким сопротивлением лёгких по сравнению с контрольными. Здесь мы показываем, что TGFβ переносит аномалии в структуре и функционировании CF ASM через PI3K сигнал, который усиливается в слаборазвитых легких CFTR. CF и неCF мыши подвергались воздействию аденовального вектора, содержащего TGFβ1 cDNA, пустой вектор или только PBS. Мы проанализировали метахолин, вызванный AHR, реакцию бронходилятора, и зону ASM под контролем и мыши CF. В частности, мыши CF продемонстрировали повышенную чувствительность к AHR и бронходилатору, при этом площадь ОВЗ увеличилась по сравнению с некондиционными мышами. Кроме того, терапевтическое ингибирование сигнала PI3K смягчило гиперплазию в мышах CF, вызванную TGFβ. Эти результаты указывают на скрытый фенотип AHR в дефекте CFTR, который усиливается с помощью сигнала PI3K, генерируемого TGFβ.