Science (New York, N.Y.) · 2018
Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sievers Quinlan L, Petzold Georg, Bunker Richard D, Renneville Aline, Słabicki Mikołaj, Liddicoat Brian J, Abdulrahman Wassim, Mikkelsen Tarjei, Ebert Benjamin L, Thomä Nicolas H
Аннотация
The small molecules thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide induce the ubiquitination and proteasomal degradation of the transcription factors Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3) by recruiting a Cys2-His2 (C2H2) zinc finger domain to Cereblon (CRBN), the substrate receptor of the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase. We screened the human C2H2 zinc finger proteome for degradation in the presence of thalidomide analogs, identifying 11 zinc finger degrons. Structural and functional characterization of the C2H2 zinc finger degrons demonstrates how diverse zinc finger domains bind the permissive drug-CRBN interface. Computational zinc finger docking and biochemical analysis predict that more than 150 zinc fingers bind the drug-CRBN complex in vitro, and we show that selective zinc finger degradation can be achieved through compound modifications. Our results provide a rationale for therapeutically targeting transcription factors that were previously considered undruggable.