Journal of medicinal chemistry · 2021
Discovery of GSK251: A Highly Potent, Highly Selective, Orally Bioavailable Inhibitor of PI3Kδ with a Novel Binding Mode.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Down Kenneth, Amour Augustin, Anderson Niall A, Barton Nick, Campos Sebastien, Cannons Edward P, Clissold Cole, Convery Maire A, Coward John J, Doyle Kevin, Duempelfeld Birgit, Edwards Christopher D, Goldsmith Michael D, Krause Jana, Mallett David N, McGonagle Grant A, Patel Vipulkumar K, Rowedder James, Rowland Paul, Sharpe Andrew, Sriskantharajah Srividya, Thomas Daniel A, Thomson Douglas W, Uddin Sorif, Hamblin J Nicole, Hessel Edith M
Аннотация
Optimization of a previously reported lead series of PI3Kδ inhibitors with a novel binding mode led to the identification of a clinical candidate compound 31 (GSK251). Removal of an embedded Ames-positive heteroaromatic amine by reversing a sulfonamide followed by locating an interaction with Trp760 led to a highly selective compound 9. Further optimization to avoid glutathione trapping, to enhance potency and selectivity, and to optimize an oral pharmacokinetic profile led to the discovery of compound 31 (GSK215) that had a low predicted daily dose (45 mg, b.i.d) and a rat toxicity profile suitable for further development.