На основе CRISPR-Cas9 лечение болезни Хантингтона и атаксии Фридрейха: механизмы, достижения и будущие перспективы.

Болезнь Хантингтона (HD) и атаксия Фридрейха (FRDA) являются прогрессивными унаследованными нейродегенеративными расстройствами, вызванными повторной экспансией тринуклеотида, но характеризующимися различными патогенными механизмами. HD возникает в результате расширения региона кодирования CAG в гене HTT, что вызывает токсичное повышение функциональности охотничьего мутанта (mHTT), в то время как FRDA является главным образом результатом интронического расширения GAA в FXN, что приводит к эпигенетическим репрессиям и фратаксиновому дефициту. Появление инженерии генома на основе CRISPR открыло новые возможности для борьбы с этими заболеваниями в их генетическом происхождении. В настоящем обзоре рассматриваются нынешние терапевтические стратегии КРИСПР в отношении HD и FRDA, включая редактирование по конкретным аллелям, подавление транскрипции, повторное обрезание, эпигенетическое восстановление и новые методы точного редактирования, такие, как редактирование базы и первичное редактирование. Мы сравниваем молекулярное обоснование, доклинические результаты и ограничения на перевод, связанные с каждым подходом, подчеркивая при этом, как архитектура болезней влияет на терапевтический дизайн. Хотя доклинические исследования свидетельствуют о перспективном восстановлении клеточных фенотипов и функциональном совершенствовании, сохраняются значительные барьеры. Эффективная доставка в центральную нервную систему и сердечную ткань, контроль за продолжительностью редактирования, иммунная реакция, нецелевая активность и возникающие опасения в отношении целевой геномной нестабильности по-прежнему ограничивают клинический перевод. Последние достижения в области инженерии доставки, невирусных систем и программируемых платформ редактирования говорят о том, что будущий терапевтический успех будет зависеть от интеграции биологии конкретных заболеваний с все более точными и контролируемыми инженерными технологиями генома. Этические и нормативные аспекты по-прежнему вызывают серьезную озабоченность, особенно в том, что касается осознанного согласия в контексте когнитивного упадка и необратимости геномной модификации.