MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1371/journal.pone.0148929
Учредительная активация MAVS Inhibits ВИЧ-1 Оплодотворение через Interferon Secretion и ввод в действие факторов ограничения ВИЧ-1.
Аннотация
Известно, что интерферон типа I препятствует репродукции ВИЧ-1 за счет впрыскивания генных интерферонов (ИПГ), включая ряд факторов ограничения ВИЧ-1. Чтобы лучше понять интерферонально-посредованное ограничение ВИЧ-1, мы создали учредительно активную форму адаптационного белка MAVS. Учредительный MAVS образовался в результате слияния полной длины MAVS в усеченную форму белка вируса Эпштейн Барра LMP1 (ΔLMP1). Супернавигационный от ΔLMP1-MAVS трансформированные 293T клетки содержали высокие уровни интерферонов типа I и блокировали воспроизведение ВИЧ как в TZM-bl, так и в первичных человеческих CD4+T клетках. Supernatant из ΔLMP1-MAVS трансформированных 293T клеток также препятствовали воспроизведению SIV с псевдотипом VSV-G в клетках TZM-bl, предполагая, что ограничение было после входа и было общим как для ВИЧ, так и для SIV. Анализ ΔLMP1-MAVS трансформированных 293T клеток и трансактивированных CD4+T выявил значительное повышение регулирования ISG, включая ранее описанные коэффициенты ограничения ВИЧ Viperin, Tetherin, MxB и ISG56. В ходе исследований блокады интерферон-бета был замешан в этой реакции. Помимо прямого вирусного ингибитора, ΔLMP1-MAVS заметно усилила секрецию IFN-β и IL-12p70 дендритными клетками и активацию и созревание дендритических клеток. На основе этой иммуностимуляторной активности аденовальный вектор (AD5), выражающий ΔLMP1-MAVS, был опробован как молекулярный аппендицит в модели мыши ВИЧ. Ad5-Gag антиген в сочетании с Ad5-ΔLMP1-MAVS усиленный контроль за копированием вакцины-гага в мышиной модели вызова, при этом 4/5 животных демонстрируют необнаружимый вирус после вызова. В целом ΔLMP1-MAVS является перспективным реагентом, который препятствует воспроизведению ВИЧ-1 в зараженных тканях и усиливает иммунную реакцию с помощью вакцин, избегая при этом токсичности, связанной с системным управлением интерфероном типа I.
Название и аннотация на языке оригинала
Constitutively Active MAVS Inhibits HIV-1 Replication via Type I Interferon Secretion and Induction of HIV-1 Restriction Factors.
Type I interferon is known to inhibit HIV-1 replication through the induction of interferon stimulated genes (ISG), including a number of HIV-1 restriction factors. To better understand interferon-mediated HIV-1 restriction, we constructed a constitutively active form of the RIG-I adapter protein MAVS. Constitutive MAVS was generated by fusion of full length MAVS to a truncated form of the Epstein Barr virus protein LMP1 (ΔLMP1). Supernatant from ΔLMP1-MAVS-transfected 293T cells contained high levels of type I interferons and inhibited HIV replication in both TZM-bl and primary human CD4+ T cells. Supernatant from ΔLMP1-MAVS-transfected 293T cells also inhibited replication of VSV-G pseudotyped single cycle SIV in TZM-bl cells, suggesting restriction was post-entry and common to both HIV and SIV. Gene array analysis of ΔLMP1-MAVS-transfected 293T cells and trans-activated CD4+ T cells showed significant upregulation of ISG, including previously characterized HIV restriction factors Viperin, Tetherin, MxB, and ISG56. Interferon blockade studies implicated interferon-beta in this response. In addition to direct viral inhibition, ΔLMP1-MAVS markedly enhanced secretion of IFN-β and IL-12p70 by dendritic cells and the activation and maturation of dendritic cells. Based on this immunostimulatory activity, an adenoviral vector (Ad5) expressing ΔLMP1-MAVS was tested as a molecular adjuvant in an HIV vaccine mouse model. Ad5-Gag antigen combined with Ad5-ΔLMP1-MAVS enhanced control of vaccinia-gag replication in a mouse challenge model, with 4/5 animals showing undetectable virus following challenge. Overall, ΔLMP1-MAVS is a promising reagent to inhibit HIV-1 replication in infected tissues and enhance vaccine-mediated immune responses, while avoiding toxicity associated with systemic type I interferon administration.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.