The oncologist · 2025

Противоречия в мрачной миеломе: поиск оптимального подхода к началу лечения.

Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Ludwig H, Schreder M

Аннотация

В настоящем комментарии основное внимание уделяется данным в пользу начала лечения на раннем этапе или осторожной стратегии ожидания и просмотра в множестве миеломы.

Оригинал публикации

Controversies in smoldering multiple myeloma: finding the optimal approach for treatment initiation.

This commentary focuses on data in favor of early treatment initiation or a cautious wait-and-see strategy in smoldering multiple myeloma.

Читать полный текст на русском ↓

Полный текст на русском

Машинный перевод · не проверен

Смолящееся множественное миелома (СММ) впервые было описано Киле и Гриппом 1 как промежуточное клиническое состояние между асимптоматической моноклональной гамма-патологией неопределенного значения (MGUS) и симптоматической малигнистической стадией множественной миеломы (ММ). Условие определяется присутствием инфильтрации плазматических клеток в костном мозге в количестве 10%-59% и/или концентрации моноклонального (M) белка в сыворотке >3 г/дл в отсутствие событий, определяющих миелому. 2 Определение SMM включает гетерогенную группу пациентов, из которых примерно 30% остаются стабильными на протяжении как минимум 10 лет, меньшая часть прогрессирует к симптоматической MM в течение месяцев после диагностики, а большая группа имеет промежуточный прогноз. 3 В последние годы проводилось несколько исследований для продления времени без прогрессии. Случайный клинический испытание QuiRedex сравнивал немедленное начало лечения леналидомидом с дексаметазоном с контрольной группой, которая откладывала терапию до достижения критериев CRAB (кальций, почки, анемия, костная ткань), с целью демонстрации преимущества в выживаемости. На самом деле, в этом исследовании отмечалось значительное улучшение общего выживания при немедленном начале терапии, но оно проводилось в период, когда современные методы изображения не были доступны для исключения пациентов с костными проявлениями, которые могли бы классифицировать отдельных пациентов как положительных по критериям CRAB для миеломы. Кроме того, для пациентов из контрольной группы не было единого рекомендованного лечения при наличии прогрессирования заболевания и соответствии критериям CRAB. 4 Другой важный рандомизированный фазы III клинический испытание (NCT01169337) сравнивал леналидомид в качестве единого агента с наблюдением у пациентов с промежуточной и высокой рисковой формой SMM. Активная терапия привела к 50% показателю ответа и значительно более длительной прогрессионно-безопасной выживаемости (PFS) по сравнению с наблюдением (P = .002). Трехлетняя PFS составила 91% в группе леналидомида против 66% в группе наблюдения. В момент представления исследования результаты показали отсутствие различий в выживаемости. 5 В большинстве других исследований использовались фазы II с различными схемами лечения, которые подробно описаны Мойхуддином и др. В клиническом испытании GEM-CESAR для 28 пациентов с положительным миеломным определяющим биомаркером SLIM-CRAB и 63 пациента с высоким риском SMM применялась индукционная терапия карфилзомиб-леналидомид-дексаметазон (KRD), последующая аутологическая трансплантация стволовых клеток (ASCT) и KRD для консолидации и поддержания в течение 2 лет с лечебной целью. Результаты очень впечатляющие: частота полного ответа (CR) составляет 100%, а частота отрицательного уровня минимального остаточного заболевания (MRD) достигает 62% к 4 годам. ПФС и общий показатель выживания (ОВ) на 70-м месяце составили 94% и 92% соответственно. 6 В исследовании ASCENT было включено 87 пациентов с высокорисковым SMM, определенным по системе Mayo 20/2/20 или системе оценки IMWG 7 для участия в 6 циклах индукционной терапии с даратумумабом (D)-KRD, за которым следовали 6 циклов консолидирующей терапии с D-KRD и 12 циклов поддержания терапии с даратумумабом и леналидомидом. 8 Основная цель исследования заключалась в достижении отрицательной молекулярной реакции на опухоль (MRD) и курении. Результаты показали, что доля пациентов с отрицательной молекулярной реакцией на опухоль (MRD) составила 61%, а показатель ПФС после 3 лет достиг 89,9%. К сожалению, ни одна из групп наблюдения не подвергалась жестокому обращению. 2 - интенсивная терапия, которая делает невозможной сравнение с обычными пациентами. В представленном здесь третьем исследовании пациенты, подверженные повышенному риску (определяемом различными критериями), случайны с SMM либо в виде биконкретного антитела, либо в виде линалидомида-дексаметазона. 9 Результаты 12 :: у пациентов, подвергшихся произвольной проверке по teclistamab, была зарегистрирована общая доля ответов (ОРР) и доля ответов по ОК в процентах; 100% и 42%, соответственно. Негативность MRD10 -6 ) был достигнут в целом 8 Оценимые пациенты. Ставка в операционной 3 Пациенты, случайно ставшие жертвами линалидомида-декаметазона 66%.Мета-анализ Каккилая и др., 10 однозначно уточняет важный вопрос: является ли клоновая популяция пациентов с неопухолевой предшествующей болезнью более уязвимой к антимиеломной терапии. Результаты показывают отсутствие различий в общих показателях ответа и численно немного меньший показатель очень хороших или лучшего частичных реципиентов в группе SMM. Эти результаты не поддерживают аргумент о большей терапевтической эффективности в случае симптоматической миеломы по сравнению с полной болезнью. Известно, что ранние лезии состоят из хорошо дифференцированных клеточных популяций с меньшим количеством генетических аберраций, характеризуемых меньшими долями роста, более длительными периодами удвоения и меньшей химосенситивностью. В отличие от этого, клеточная дедифференциация, повышенная скорость роста и увеличивающаяся генетическая нестабильность являются характерными особенностями продвинутых заболеваний, часто ассоциированными с более быстрым ответом опухоли, но также и более коротким временем рецидива. 11 Бортезомиб, например, показывает наибольшее подавление роста в фазе G2 клеточного цикла. 12 Очевидно, что вышеуказанные аргументы имеют большее значение, чем менее выраженное нарушение микросреды у пациентов с СММ по сравнению с пациентами с ММ. Несколько сторонников раннего начала лечения у пациентов с СММ утверждают, что раннее начало лечения является обязательным для пациентов с твердыми опухолями, таких как рак молочной железы, где показатели выживаемости выше у пациентов с ранней стадией заболевания, и утверждают, что эта стратегия также должна использоваться у пациентов с СММ. Однако биологическое поведение большинства твердых опухолей значительно отличается от моноклональных гамма-патологий. После опухолевого формирования большинство твердых опухолей, по-видимому, остаются в месте возникновения без немедленного распространения опухоли по всему организму, что является характерной чертой моноклональных гамма-патологий, включая СММ и ММ. В последних заболеваниях куративная терапия требует устранения всех клонов и пресимптомных клонов, что трудно достичь с помощью текущих терапий, так как клоны SMM кажутся относительно стабильными, а премалигнантные клеточные популяции медленно размножаются. Ситуация в SMM более похожа на хроническую лимфоцитарную лейкемию (ХЛЛ), где текущие терапии приводят к высоким показателям ответа и длительным ремиссиям, но основная цель продления выживаемости не достигнута с этой политикой. Исследование у пациентов с CLL при высокорисковом стадии Бинета A показало отсутствие преимущества выживаемости при использовании терапии флюдарабин-циклофосфамид-ритуксимаб (FCR) по сравнению с подходом «ожидать и видеть». Однако реакция на лечение составила 92,2%, а прогрессивно-бессимптомный период был значительно длиннее в группе активной терапии (не достигнутый срок vs 18,5 месяцев медианного значения, P < .001). 13 Аналогичные результаты были получены в более недавнем исследовании у пациентов с CLL при стадии Бинета A, которые были случайно распределены на группу с ибрутинибом или плацебо. 14 Исследование показало значительно более длительный период без событий в группе ибрутиниба (медиана — не достигнутый срок vs 47,8 месяцев; P < .0001) после медианного наблюдения в течение 31 месяца. Однако не было доказательств улучшения выживаемости, что привело авторов к выводу, что результаты не обосновывают изменение текущего стандарта лечения «наблюдение и ожидание».

В случае СММ ситуация более разнообразна. Пациенты с развивающейся патологией, а именно увеличение M-белка и/или снижение гемоглобина (из-за основного заболевания) и/или изменение разницы между свободными лёгкими цепями 15 и/или увеличение плазматических клеток в костном мозге ≥20 являются яркими кандидатами на своевременное начало лечения. 16 Для большинства пациентов с СММ без развивающихся признаков важным является прогноз их индивидуального риска прогрессирования. Модель Mayo 20/2/20 классифицировала 421 пациента с SMM на группы низкого, среднего и высокого риска с временем прогрессирования в 110, 68 и 29 месяцев соответственно. 17 На основании этих данных большинство клиницистов все еще не начинают лечение сразу, даже в так называемой группе высокого риска, так как примерно 20% таких пациентов не прогрессируют в течение как минимум 5 лет. 18 Уточнение рисковой модели путем добавления цитогенетических данных и использования очень высоких свободных лёгких цепей (FLC), M-белков и значений плазмоклеток костного мозга может улучшить точность прогноза прогрессирования за 2 года до 88,9%. 7 Новые подходы для улучшения прогноза риска трансформации включают молекулярную характеристику клоновой популяции клеток, а также микросреду костного мозга. Полный геномный профилирование случаев MGUS и SMM выявило 2 отдельных паттерна: не прогрессирующее заболевание без событий, определяющих миелому, и прогрессирующее заболевание, характеризующееся драйверными геновыми мутациями, хромотрисисом, шаблонными вставками, анеуплоидией и канонической мутационной активностью аполипопротеина B mRNA editing enzyme, каталитический полипептид. 19 Однако геномные данные моноклональной клеточной популяции не дают полной картины, так как клоновые клетки встроены в строму костного мозга, которая может поддерживать развитие и размножение миеломы или ограничивать клоновое развитие. Данные, доступные в настоящее время, указывают на то, что истощение Т-клеток, проникновение иммуномодулирующих клеток, таких как моэллоидные подавляющие клетки, регуляторные Т-клетки, Th17-клетки, дренированные клетки и нарушенные естественные клетки-киллеры, а также нейтрофилы и макрофаги, связанные с опухолью, способствуют прогрессированию ММ и, вероятно, также играют важную роль в прогрессировании СММ. 20 Кроме того, частота ММ и СММ увеличивается с возрастом, что указывает на важность здоровой иммунной среды.

Будущее обещает значительные улучшения в классификации рисков СММ как основы для принятия решений о лечении. В настоящее время в клинической практике наиболее подходящим подходом кажется тщательная стратегия наблюдения за признаками прогрессирования как индикатором для начала лечения, что позволяет избегать риска воздействия терапии у пациентов, у которых заболевание может оставаться стабильным на длительный срок или даже не прогрессировать. Аналогичный подход в клинических испытаниях избегает смещения в сроке (lead time bias), связанного с текущей стратегией включения пациентов с неизвестным временем прогрессирования. 20 Дальнейшие продвижения в прозрачности прогноза с использованием динамических моделей, основанных на традиционных, генетических и иммунологических маркерах, оцениваемых повторно во время мониторинга,将进一步 улучшить прогноз риска прогрессирования к ММ и позволят лучше выбирать пациентов для лечения, но также обеспечат более точное сравнение пациентов, включенных в клинические испытания. Наконец, новые, еще более эффективные терапии сдвинут баланс с продления времени без прогрессирования к общему выживанию и исцелению.Эта работа финансировалась за счет субсидии на образование Австрийского форума по борьбе с раком. Коллизия интересов Х.Л. сообщила о финансировании исследований от Sanofi and Ammen, гонорара от Pfizer, BMS, Janssen & Janssen и Sanofi, а также о консультировании GSK, Janssen & Janssen и Takeda. М.С. сообщил об отсутствии конфликта интересов. Справочные материалы

1. Кайл Рэ, Грипп пиар. Множественная миелома. "Энгл Джей Мед". 1980 ; 302 :: 1347 - 1349 . 10.1056/NEJM198006123022405 7374679

2. Раджкумар СВ, Димопулос М., Палумбо А и др. Международная рабочая группа по миеломе обновила критерии диагностики множественной миеломы. Лансет Онкол. 2014 ; 15 : e538 - e548. 10.1016/S1470-2045(В тыс.14)70442-5 25439696

3. Kyle RA, Remstein ED, Terno TM и др. Клинический курс и прогноз затмения (асимптоматическая) множественной миеломы . "Энгл Джей Мед". 2007 ; 356 :: 2582 - 2590 . 10.1056/ NEJMoa070389 17582068

4. Матеос МВ, Эрнандес МТ, Хиральдо П и др. Леналидомид плюс дексаметасон за то, что он хмурился несколькими миеломой. "Энгл Джей Мед". 2013 ; 369 :: 438 - 447 . 10.1056/NEJMoa1300439 23902483

5. Лониал С, Якобус С, Фонсека Р и др. Случайное испытание линалидомида против наблюдения в мрачной миеломе. Джей Клин Онкол. 2020 ; 38 :: 1126 - 1137 . 10.1200/ JCO.19.01740 31652094 PMC7145586

6. Матеос МВ, Мартинес-Лопез Ж, Родригес Отеро П. и др.; Испанская группа " Миэлома " (GEM-Pethema). Куративная стратегия для миэломы с высоким риском: карфилзомиб, линалидомид и дексаметасон (KRd), за которыми следуют трансплантация, консолидация KRd и техническое обслуживание Rd. Джей Клин Онкол. 2024 :: JCO2302771. 10.1200/ JCO.23.02771 ПМК 11404760 39038268

7. Матеос МВ, Кумар С, Димопулос МАТ и др. Международная рабочая группа по миеломе модель стратификации рисков, связанных с удушением несколькими миеломами (ШМ). Рак крови Джей. 2020 ; 10 :: 102 . 10.1038/s41408-020-00366-3 33067414 PMC7567803

8. Кумар САМ, Лаплант В, и др. Фиксированный срок терапии с даратумабом, карфилзомибом, леналидомидом и дексаметазоном для высокорискового смаулеринга множественной миеломы: результаты испытания ASCENT. Blood. 2022; 140: 1830-1832.

9. Nadeem O MS, Midha S, et al. Immuno-PRISM: рандомизированное фаза II исследование биспектических антител в высокорисковой смаулеринг миеломы. Blood. 2023; 142: 206.

10. Kakkilaya A, Trando A, Scheffer Cliff ER, et al. Оценка раннего вмешательства в клинических испытаниях смаулеринг миеломы: систематический обзор. The Oncologist 2024;oyae219. 10.1093/oncolo/oyae219 PMC11883161 39236068

11. Mitry E, Rougier P. Лечение неопределяемых нейроэндокринных опухолей. Крит Преподобный Онколь Гематол. 2001 ; 37 :: 47 - 51 . 10.1016/s1040-8428(В тыс.00)00073-1 11164718

12. Coquelle A, Mouhamad S, Pequignot Mo, et al. Зависимое от цикла клеток цитотоксичное и цитостатическое воздействие бортезомиба на клетки карциномы толстой кишки Диффер сотовой смерти. 2006 ; 13 :: 873 - 875 . 10.1038/Sj.cdd.4401881 16498456

13. Heling CD, Cymbalista F, Groultoff-Müller C, et al. Раннее лечение с помощью FCR против наблюдения и ожидания у пациентов с сценой Binet A с высоким риском хронической лимфоцитной лейкемии (CLL): случайный случай фазы 3 судебное разбирательство . Лейкемии. 2020 ; 34 :: 2038 - 2050 . 10.1038/s41375-020-0747-7 32071431 PMC7387319

14. Langerbeins P, Jang C, Robrecht S, et al. Эксперимент CLL12: ибрутиниб против плацебо у пациентов с ранней стадией хронической лимфоцитарной лейкемии, не подвергавшихся лечению . Blood. 2022 ; 139 : 177 - 187 . 10.1182/blood.2021010845 34758069

15. Wu V , Moshier E , Leng S , et al . Оценка риска у пациентов с молчаливой множественной миеломой: прогнозная значимость свободных лёгких цепей и моделирование групповых траекторий . Blood Adv. 2018 ; 2 : 1470 - 1479 . 10.1182/bloodadvances.2018016998 29945937 PMC6020804

16. Ravi P , Kumar S , Larsen JT , et al . Изменения биомаркеров заболевания и риск ранней прогрессии у пациентов с молчаливой множественной миеломой . Blood Cancer J. 2016 ; 6 : e454 . 10.1038/bcj.2016.65 27471870 PMC5030386

17. Lakshman A , Rajkumar SV , Buadi FK , et al . Оценка риска устойчивой множественной миеломы с учетом пересмотренных критериев диагностики IMWG. Blood Cancer J. 2018 ; 8 : 59 . 10.1038/s41408-018-0077-4 29895887 PMC5997745

18. Mohyuddin GR , Chakraborty R , Cliff ERS , Derman BA. Предпочтения клиницистов в лечении устойчивой миеломы: кросс-секционный опрос . EClinicalMedicine. 2023 ; 65 : 102272 . 10.1016/j.eclinm.2023.102272 38046471 PMC10689285

19. Oben B , Froyen G , Maclachlan KH , et al . Whole-genome sequencing reveals progressive versus stable myeloma precursor conditions as two distinct entities . Nat Commun. 2021 ; 12 : 1861 . 10.1038/s41467-021-22140-0 33767199 PMC7994386

20. Pilcher WC, Yao L, Gonzalez-Kozlova E, et al.; Immune Atlas Consortium. Атлас изолированной клетки характеризует дисрегуляцию иммунного микросреды костного мозга, связанную с исходами при множественной миеломе. bioRxiv, 10.1101/2024.05.15.593193, 2024, предварительная публикация: не проверена на соответствие научным стандартам. PMC12858409 41514053

Читать найденный полный текст

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), which permits unrestricted reuse, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Smoldering multiple myeloma (SMM) was first described by Kyle and Greipp 1 as an intermediate clinical presentation between asymptomatic monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) and the symptomatic malignant stage of multiple myeloma (MM). The condition is defined by the presence of 10%-59% plasma cell infiltration in the bone marrow and/or a serum monoclonal (M) protein concentration of >3 g/dL in the absence of myeloma-defining events. 2 The definition of SMM includes a heterogeneous group of patients, of whom approximately 30% remain stable for at least 10 years, a smaller proportion progress to symptomatic MM within months of diagnosis, and a larger group have an intermediate prognosis. 3 In recent years, several studies have been conducted to prolong progression-free survival. The randomized QuiRedex trial compared immediate treatment initiation with lenalidomide-dexamethasone to a control group that delayed therapy until CRAB (calcium, renal, anemia, bone) criteria were reached, with the aim of demonstrating a survival benefit. Indeed, this study reported a significant improvement in overall survival with immediate initiation of therapy, but it was conducted at a time when modern imaging techniques were not yet available to exclude patients with bone manifestations that could have classified individual patients as CRAB-positive myeloma. In addition, there was no consistent treatment recommendation for patients in the control group if they showed disease progression and met the CRAB criteria. 4 Another important randomized phase III trial ( NCT01169337 ) compared lenalidomide as a single agent with observation in patients with intermediate- and high-risk SMM. Active therapy resulted in a 50% response rate and significantly longer progression-free survival (PFS) compared to observation ( P = .002). Three-year PFS was 91% in the lenalidomide group versus 66% in the observation group. At the time the study was reported, the results showed no difference in survival. 5 Almost all other studies were phase II studies with different treatment regimens, which were described in detail by Mohyuddin et al. In the GEM-CESAR trial, carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (KRD) induction therapy followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) and KRD consolidation and maintenance for 2 years with curative intent was used in 28 SLIM-CRAB (myeloma-defining biomarker)-positive and 63 high-risk SMM patients. The results are impressive with a complete response (CR) rate of 100% and an minimal residual disease (MRD)-negative rate of 62% at 4 years. PFS and overall survival (OS) rates at 70 months were 94% and 92%, respectively. 6 The ASCENT trial enrolled 87 patients with high-risk SMM defined by either the Mayo 20/2/20 system or the IMWG scoring system 7 to 6 cycles of daratumumab (D)-KRD induction, followed by 6 cycles of D-KRD consolidation and 12 cycles of maintenance therapy with daratumumab and lenalidomide. 8 The main objective of the study was to achieve MRD negativity and cure. The results showed an MRD-negative rate of 61% and a PFS rate of 89.9% after 3 years. Unfortunately, there was no untreated observation group in either of the 2 intensive therapy studies, which makes a comparison with conventionally managed patients impossible. The third ongoing study presented here randomizes high-risk patients (defined by various criteria) with SMM to either a bispecific antibody or lenalidomide-dexamethasone. 9 Results in 12 patients randomized to teclistamab showed overall response rate (ORR) and CR rates of 100% and 42%, respectively. MRD negativity (10 −6 ) was achieved in all 8 evaluable patients. The ORR rate in the 3 patients randomized to lenalidomide-dexamethasone was 66%.

The meta-analysis by Kakkilaya et al, 10 clarifies an important question, namely whether or not the clonal population of patients with a nonmalignant precursor disease is more susceptible to anti-myeloma therapy. The results show no difference in overall response rates and a numerically slightly lower rate of very good or better partial responders in the SMM population. These results do not support the argument of greater treatment efficacy in smoldering myeloma compared to full-blown disease. It is known that early lesions consist of well-differentiated cell populations with fewer genetic aberrations, characterized by smaller growth fractions, longer doubling times and lower chemosensitivity. In contrast, cellular dedifferentiation, a higher growth rate and increasing genetic instability are a common feature of advanced disease, often associated with a faster tumor response but also a shorter time to relapse. 11 Bortezomib, for example, shows its greatest growth inhibitory effect in the G2 phase of the cell cycle. 12 Obviously, the above arguments are of greater importance than less impairment of the microenvironment in patients with SMM compared to MM patients. Several proponents of early treatment initiation in patients with SMM argue that early treatment initiation is mandatory in patients with solid cancers such as breast cancer, where cure rates are highest in patients with early-stage disease, and claim that this strategy should also be used in patients with SMM. However, the biological behavior of most solid cancers differs significantly from monoclonal gammopathies. After tumorigenesis, most solid tumors appear to be confined to their site of origin without immediate tumor spread throughout the body, which is a hallmark of monoclonal gammopathies including SMM and MM. In the latter diseases, curative therapy requires the elimination of all clones and precursor clones, which is difficult to achieve with currently available therapies, as the SMM clones appear to be relatively stable and the premalignant cell populations are slow to proliferate. The situation in SMM is more reminiscent of chronic lymphocytic leukemia (CLL), where currently available therapies lead to high response rates and long-term remissions, but the main goal of prolonging survival has not been achieved with this policy. A study in CLL patients with high-risk Binet stage A disease found no survival benefit from fludarabine-cyclophosphamide-rituximab (FCR) therapy compared to a wait-and-see approach, although the response rate was high at 92.2% and progression-free survival was significantly longer in the active therapy group (not reached vs 18.5 months median, P < .001). 13 Similar results were obtained in a more recent study in CLL patients with Binet stage A disease, who were randomized to ibrutinib or placebo. 14 The study showed significantly longer event-free survival in the ibrutinib group (median, not reached vs. 47.8 months; P < .0001) after a median follow-up of 31 months. However, there was no evidence of improved survival, leading the authors to conclude that the results do not justify a change in the current “watch and wait” standard of care.

With SMM, the situation is more diverse. Patients with an evolving disease pattern, namely an increase in M-protein and/or decrease of hemoglobin (due to the underlying disease) and/or evolving difference between free light chain levels 15 and/or patients with an increase in plasma cells in the bone marrow of ≥20 are clear candidates for timely initiation of treatment initiation. 16 For the vast majority of SMM patients without evolving features, predicting their individual risk for progression is of significant importance. The Mayo 20/2/20 model classified 421 SMM patients into low, intermediate and high-risk groups with a time to progression of 110, 68, and 29 months, respectively. 17 Given these data, most clinicians still refrain from starting treatment immediately, even in the so-called high-risk group, as approximately 20% of these patients do not progress for at least 5 years. 18 Refining the risk model by adding cytogenetic data and using very high free light chains (FLC), M-protein and bone marrow plasma cell values can improve prediction accuracy up to 88.9% for disease progression within 2 years. 7 Newer approaches to improve the prediction of transformation risk include molecular characterization of clonal cell population, but also the microenvironment of the bone marrow. Whole-genome profiling of MGUS and SMM cases revealed 2 distinct patterns, namely nonprogressive disease without myeloma-defining events and progressive disease characterized by driver gene mutations, chromothripsis, templated insertions, aneuploidy and canonical apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide mutational activity. 19 However, genomic data of the monoclonal cell population do not provide a complete picture, as clonal cells are embedded in the bone marrow stroma, which can support the development and proliferation of myeloma or restrict clonal development. Currently available data indicate that T-cell exhaustion, infiltration with immunomodulatory cell populations such as myeloid-derived suppressor cells, regulatory T cells, Th17 cells, dendritic cells, and dysregulated natural killer cells, as well as tumor-associated neutrophils and macrophages, contribute to MM progression and are also likely to be important in progression of SMM as well. 20 In addition, the incidence of MM and SMM increases with age, indicating the importance of a healthy immune environment.

The future holds great promise for further improvement in risk stratification of SMM as an essential basis for management decisions. Currently, in clinical practice, a careful watch-and-wait strategy for signs of progression as an indicator for initiating treatment seems to be the most appropriate approach, avoiding the risk of treatment exposure in patients whose disease may remain stable for a long time or even never progress. A similar approach in clinical trials would avoid the lead time bias associated with the current strategy of enrolling patients with unknown time to progression. 20 Further advances in prognostication using dynamic models based on conventional, genetic and immunologic markers assessed repeatedly during surveillance will further improve prediction of risk of progression to MM and facilitate selection of patients for treatment, but also allow better comparison of patients enrolled in clinical trials. Finally, novel, even more effective therapies will tip the balance from prolonging progression-free survival to overall survival and cure.

Funding

This work was supported by an educational grant of the Austrian Forum against Cancer.

Conflicts of interest

H.L. reported research funding from Sanofi and Amgen, honoraria from Pfizer, BMS, Janssen & Janssen, and Sanofi, and consulting for GSK, Janssen & Janssen, and Takeda. M.S. reported no conflict of interest.

References

1. Kyle RA , Greipp PR. Smoldering multiple myeloma . N Engl J Med. 1980 ; 302 : 1347 - 1349 . 10.1056/NEJM198006123022405 7374679

2. Rajkumar SV , Dimopoulos MA , Palumbo A , et al . International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma . Lancet Oncol. 2014 ; 15 : e538 - e548 . 10.1016/S1470-2045(14)70442-5 25439696

3. Kyle RA , Remstein ED , Therneau TM , et al . Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma . N Engl J Med. 2007 ; 356 : 2582 - 2590 . 10.1056/NEJMoa070389 17582068

4. Mateos MV , Hernández MT , Giraldo P , et al . Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma . N Engl J Med. 2013 ; 369 : 438 - 447 . 10.1056/NEJMoa1300439 23902483

5. Lonial S , Jacobus S , Fonseca R , et al . Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma . J Clin Oncol. 2020 ; 38 : 1126 - 1137 . 10.1200/JCO.19.01740 31652094 PMC7145586

6. Mateos MV , Martínez-López J , Rodriguez Otero P , et al. ; Spanish Myeloma Group (GEM-Pethema) . Curative strategy for high-risk smoldering myeloma: carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) followed by transplant, KRd consolidation, and Rd maintenance . J Clin Oncol. 2024 : JCO2302771 . 10.1200/JCO.23.02771 PMC11404760 39038268

7. Mateos MV , Kumar S , Dimopoulos MA , et al . International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM) . Blood Cancer J. 2020 ; 10 : 102 . 10.1038/s41408-020-00366-3 33067414 PMC7567803

8. Kumar S AM , LaPlant B , et al . Fixed duration therapy with daratumumab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma: results of the ASCENT trial . Blood. 2022 ; 140 : 1830 - 1832 .

9. Nadeem O MS , Midha S , et al . Immuno-PRISM: a randomized phase II plattform study of bispecific antibodies in high-risk smoldering myeloma . Blood. 2023 ; 142 : 206 .

10. Kakkilaya A , Trando A , Scheffer Cliff ER , et al . Evaluating early intervention in smoldering myeloma clinical trials: a systematic review . The Oncologist 2024;oyae219 . 10.1093/oncolo/oyae219 PMC11883161 39236068

11. Mitry E , Rougier P. The treatment of undifferentiated neuroendocrine tumors . Crit Rev Oncol Hematol. 2001 ; 37 : 47 - 51 . 10.1016/s1040-8428(00)00073-1 11164718

12. Coquelle A , Mouhamad S , Pequignot MO , et al . Cell cycle-dependent cytotoxic and cytostatic effects of bortezomib on colon carcinoma cells . Cell Death Differ. 2006 ; 13 : 873 - 875 . 10.1038/sj.cdd.4401881 16498456

13. Herling CD , Cymbalista F , Groß-Ophoff-Müller C , et al . Early treatment with FCR versus watch and wait in patients with stage Binet A high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL): a randomized phase 3 trial . Leukemia. 2020 ; 34 : 2038 - 2050 . 10.1038/s41375-020-0747-7 32071431 PMC7387319

14. Langerbeins P , Zhang C , Robrecht S , et al . The CLL12 trial: ibrutinib vs placebo in treatment-naïve, early-stage chronic lymphocytic leukemia . Blood. 2022 ; 139 : 177 - 187 . 10.1182/blood.2021010845 34758069

15. Wu V , Moshier E , Leng S , et al . Risk stratification of smoldering multiple myeloma: predictive value of free light chains and group-based trajectory modeling . Blood Adv. 2018 ; 2 : 1470 - 1479 . 10.1182/bloodadvances.2018016998 29945937 PMC6020804

16. Ravi P , Kumar S , Larsen JT , et al . Evolving changes in disease biomarkers and risk of early progression in smoldering multiple myeloma . Blood Cancer J. 2016 ; 6 : e454 . 10.1038/bcj.2016.65 27471870 PMC5030386

17. Lakshman A , Rajkumar SV , Buadi FK , et al . Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria . Blood Cancer J. 2018 ; 8 : 59 . 10.1038/s41408-018-0077-4 29895887 PMC5997745

18. Mohyuddin GR , Chakraborty R , Cliff ERS , Derman BA. Clinician preferences on treatment of smoldering myeloma: a cross-sectional survey . EClinicalMedicine. 2023 ; 65 : 102272 . 10.1016/j.eclinm.2023.102272 38046471 PMC10689285

19. Oben B , Froyen G , Maclachlan KH , et al . Whole-genome sequencing reveals progressive versus stable myeloma precursor conditions as two distinct entities . Nat Commun. 2021 ; 12 : 1861 . 10.1038/s41467-021-22140-0 33767199 PMC7994386

20. Pilcher WC , Yao L , Gonzalez-Kozlova E , et al. ; Immune Atlas Consortium . A single-cell atlas characterizes dysregulation of the bone marrow immune microenvironment associated with outcomes in multiple myeloma . bioRxiv, 10.1101/2024.05.15.593193 , 2024 , preprint: not peer reviewed. PMC12858409 41514053