Скачать полный оригинал PDF с иллюстрациями
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
28
http://journal.raredis.org
Терапия на хепарин-индуцирана
тромбоцитопения
Андрияна Банкова
Специализирана болница за активно лечение
на хематологични заболявания, София
Резюме
Лечението на хепарин-индуцираната тромбоцитопения
(ХИТ) е от решаващо значение за намаляване на риска от
тромбоемболични усложнения и смъртност. Основен принцип
на терапията е незабавното прекратяване на хепариновата
експозиция, последвано от започване на алтернативен
нехепаринов антикоагулант в терапевтична доза. Сред
най-често използваните нехепаринови антикоагуланти
са аргатробан, бивалирудин, данапароид, фондапаринукс и
директни перорални антикоагуланти (ДОАК). Изборът на
конкретно средство зависи от редица фактори, включително
бъбречна и чернодробна функция, индивидуален риск от
кървене, клиничния контекст и наличността на съответните
медикаменти.
Настоящият обзор представя детайлен анализ на всяка
от тези терапевтични опции и систематизира съвременните
международни препоръки за лечение на ХИТ.
Ключови думи: хепарин-индуцираната тромбоцитопения,
тромбоза, алтернативни антикоагуланти
Treatment of heparin-induced
thrombocytopenia
Andriyana Bankova
Specialized Hospital for Active Treatment of
Hematological Diseases, Sofia
Abstract
The treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is
of utmost importance to reduce the risk of thromboembolism and
mortality. The basis of HIT therapy is the discontinuation of heparin,
followed by the initiation of an alternative non-heparin anticoagulant
at a therapeutic dose. Among the main non-heparin anticoagulants
are argatroban, bivalirudin, danaparoid, fondaparinux and direct oral
anticoagulants (DOACs). The choice of one of them depends on
various factors, including renal and hepatic function, risk of bleeding
and availability.
This review examines in detail each of the listed anticoagulants
and systematizes the international recommendations for the treatment
of HIT .
Keywords: heparin-induced thrombocytopenia, thrombosis,
alternative anticoagulants
Кореспонденция:
Д-р Андрияна Банкова
e-mail: Andriyana.bankova@hematology.bg
Correspondence:
Dr. Andriyana Bankova, MD
e-mail: Andriyana.bankova@hematology.bg
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
29
http://journal.raredis.org
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
Основни принципи при терапия на ХИТ
Въпреки напредъка в ранната диагностика и
терапевтичните възможности, хепарин-индуцираната
тромбоцитопения (ХИТ) остава сериозен клиничен проблем
поради високия риск от тежки тромботични усложнения и
свързаната с тях смъртност [1-2].
Първа стъпка в лечението на пациенти със съмнение
за ХИТ е незабавното преустановяване на хепариновата
терапия, като тази мярка се препоръчва само при пациенти с
междинна или висока тестова вероятност за ХИТ [3]. Самото
спиране на хепарин обаче не е достатъчно да предотврати
тромбоза. При серия от пациенти е отчетен дневен риск от
тромбоемболия 5-10% в първите дни след спиране на хепарин
и кумулативен риск до 50% през първия месец [4]. Затова
незабавното започване на алтернативен антикоагулант в
терапевтична доза е ключов елемент в терапията на ХИТ
[5]. Прилагането на профилактични дози антикоагуланти
е недостатъчно, тъй като не предотвратява ефективно
тромбиновата генерация, дори при липса на клинично
изявена тромбоза. Антагонистите на витамин К (варфарин
и фенпрокумон) са противопоказни в острата фаза на ХИТ ,
тъй като повишават риска от венозна гангрена в следствие
на намаляване нивата на протеин С. Те могат да бъдат
приложени едва след възстановяване на тромбоцитния брой
>150 × 1 0□/L, документиран в рамките на два последователни
дни. При започване на терапия с витамин К антагонисти е
задължително припокриване с алтернативен антикоагулант
до постигане на стабилен терапевтичен ефект [5].
Видове алтернативни антикоагуланти
Сред основните нехепаринови антикоагуланти, използвани
при лечение на ХИТ са: аргатробан, бивалирудин, данапароид,
фондапаринукс и директни перорални антикоагуланти (ДОАК).
Изборът на терапия се определя от редица фактори, свързани
както с лекарствените характеристики (наличност, цена,
възможност за мониториране на антикоагулантния ефект,
начин на приложение, полуживот), така и с особеностите на
пациента (бъбречна и чернодробна функция, риск от кървене,
необходимост от бързо клинично стабилизиране, опит на
лекуващия екип) [3]. Два нехепаринови антикоагуланти са
одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата
(FDA) за лечение на ХИТ: директните инхибитори на тромбина
– аргатробан и бивалирудин. Аргатробан е одобрен за тази
индикация също в Канада, Европейския съюз и Австралия.
Данапароид, антитромбин-зависим инхибитор на фактор
Xa, е одобрен за лечение на ХИТ в Канада, Европейския съюз
и Австралия. Някои медикаменти, прилагани off-label, като
фондапаринукс и ДОАК, намират все по-широко приложение
поради по-добрата им достъпност, по-ниската честота
на нежелани лекарствени реакции (включително кървене),
по-лесния начин на приложение и по-ниската цена. В голям
сравнителен анализ на рентабилността на аргатробан,
бивалирудин и фондапаринукс при пациенти с ХИТ бяха
оценени разходите, свързани с лечението на неблагоприятни
събития като венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и кървене
[6]. Въз основа на данните, авторите стигат до извода,
че подкожната апликация на фондапаринукс е значително по-
рентабилна и асоциирана с по-ниска честота на нежелани
реакции в сравнение с интравенозната инфузии с аргатробан
или бивалирудин.
Аргатробан
Аргатробан е синтетичен пептид, който действа като
директен инхибитор на тромбина чрез обратимо и специфично
свързване с неговия каталитичен домен [7]. Притежава
сравнително кратък полуживот от приблизително 40
минути и се елиминира основно чрез чернодробна екскреция.
Стандартната доза при лечение на ХИТ е 2 μg/kg/min, при
която целевият терапевтичен диапазон на aPTT (1,5-3 пъти
над изходното ниво) обикновено се достига в рамките на
4-5 часа от започване на инфузията. Основните клинични
проучвания, довели до одобрението на аргатробан (ARG-911
и ARG-915), са били еднораменни, отворени проучвания без
рандомизирани контролни групи, като лекуваните пациенти
са били сравнени с исторически нелекувани контроли [8].
Проспективен кохортен анализ показа намален риск от нова
тромбоза, смърт поради тромбоза или ампутация, свързана
с тромбоза при пациенти, лекувани с аргатробан, в сравнение
с историческите контроли [9]. Аргатробан често се използва
при критично болни пациенти, като предимство е неговият
кратък полуживот и липсата на зависимост от бъбречната
функция. Недостатъците включват необходимостта от
интравенозно приложение и влиянието върху INR, което
налага специални протоколи при преминаване към варфарин.
Допълнителен практически проблем е възможността
за фалшиво завишени стойности на aPTT при наличие на
съпътстващи коагулопатии (например при чернодробна
дисфункция) или при предходно лечение с варфарин. В тези
ситуации съществува риск от подценяване на реалната
антикоагулантна активност и съответно недостатъчно
дозиране на аргатробан, което може да доведе до прогресивна
микроваскуларна тромбоза и исхемия.
Данапароид
Данапароид е хепариноид с ниско молекулно тегло,
съдържащ хепаран сулфат, дерматан сулфат и хондроитин
сулфат. Получава се чрез екстракция от свинска чревна
лигавица след отстраняване на хепарин и негови фрагменти.
Притежава ниска анти-тромбинова активност (t½ 2-4 часа)
и изразена, дълготрайна анти-фактор Хa активност (t½ ~24
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
30
http://journal.raredis.org
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
часа). Съотношението на анти-Xa към анти-IIa активност
е 28:1, за разлика от 1:1 при хепарина [10]. В сравнение с
нефракционирания и нискомолекулния хепарин, данапароид се
характеризира с по-дълъг плазмен полуживот. Стационарна
концентрация се достига след 4-5 дни, като приблизително 40-
50% от приетата доза се елиминира бъбречно. Ефикасността
му е демонстрирана в отворено рандомизирано проучване,
сравняващо данапароид с декстран-70 при 42 пациенти с ХИТ ,
усложнена от тромбоза. Лечението с данапароид постига
степен на успех > 90%, дефинирана като възстановяване
на броя на тромбоцитите, липса на нови тромбози
и отсъствие на сериозни нежелани реакции, налагащи
прекъсване на терапията [11]. Данапароид може да се прилага
интравенозно или подкожно, което го прави по-удобен за
употреба от аргатробан. Мониторинг на терапията се
извършва чрез измерване на анти-фактор Xa активност.
Интересен механизъм на действие е способността му при
терапевтични дози да нарушава PF4-съдържащите имунни
комплекси, като по този начин въздейства директно върху
патогенезата на ХИТ [12]. Възможно е тези ефекти да
допринасят за неговата терапевтична ефективност. В
редки случаи е описано обостряне на ХИТ по време на лечение
с данапароид. Повечето от тези случаи са резултат от
автоимунни ХИТ антитела, чието действие е независимо
от използвания антикоагулант. Малък процент пациенти
обаче проявяват истинска in vivo и in vitro кръстосана
реактивност. При клинично влошаване на проявите на ХИТ ,
въпреки адекватни нива на анти-Xa активност, терапията с
данапароид следва да бъде заменена, например с аргатробан.
Бивалирудин
За разлика от други директни тромбинови инхибитори,
бивалирудин претърпява частична ензимна инактивация,
което обуславя по-кратък плазмен полуживот. Това
фармакокинетично свойство го прави привлекателен в
клинични ситуации, при които е желателно бързо титриране
на дозата, като перкутанни интраваскуларни процедури,
сърдечна хирургия и критични заболявания с мултиорганна
недостатъчност. Бивалирудин е добре проучен при
перкутанна коронарна интервенция, където е разрешен
за употреба при пациенти с и без ХИТ [13]. Прилага се
успешно при пациенти, подложени на сърдечна операция
с и без кардиопулмонарен байпас. В операционна зала и
катетеризационната лаборатория дозировката обичайно се
мониторира чрез активираното време на съсирване, докато в
други клинични условия се проследява чрез aPTT . При пациенти
с бъбречна и/или чернодробна дисфункция може да се наложи
редукция на дозата. Основно ограничение на бивалирудин
е повишеният риск от кървене. В метаанализ, проведен
от екип на Университетската болница в Берн, сравняващ
ефективността и безопасността на нехепариновите
антикоагуланти при лечение на ХИТ , бивалирудин се асоциира
с най-висока честота на кървене (14%) и най-висока
смъртност (19%) сред оценяваните медикаменти [14].
Фондапаринукс
Фондапаринукс е синтетичен пентасахарид, индиректен
инхибитор на фактор Xa, прилаган подкожно и лицензиран за
профилактика и лечение на ВТЕ. Въпреки че не е систематично
изследван при ХИТ , съществуват публикувани серии от
случаи и наблюдателни проучвания [15-16]. В обобщен анализ
на 71 пациенти, лекувани с фондапаринукс по повод ХИТ , не са
съобщени нови тромботични събития. Четирима пациенти са
развили голям кръвоизлив, като при трима от тях е установен
креатининов клирънс <30 ml/min. В проучване на близо 4000
пациенти с остър ВТЕ, при 14 са установили хепарин-зависими
антитела, активиращи тромбоцитите, вероятно поради
скорошна експозиция на хепарин, без явни клинични прояви на
ХИТ. Десет от тези пациенти са лекувани с фондапаринукс
и не развиват ХИТ , докато останалите четирима, лекувани
с нефракциониран или нискомолекулен хепарин, развиват
ХИТ [17]. Г олям метаанализ на Университетската болница
в Берн, включващ 92 проучвания на 119 изследователски
групи с общо 4698 пациенти, сравнява ефективността и
безопасността на нехепариновите антикоагуланти при
ХИТ [14]. Резултатите показват, че фондапаринукс и ДОАК
представляват ефективни и безопасни алтернативи, като
избягват проблеми като високия риск от кървене, наблюдаван
при бивалирудин. При фондапаринукс се отчита най-висок
процент на възстановяване на тромбоцитите (99%) и най-
нисък риск от нови тромбоемболии (0,1%).
ДОАК
ДОАК, включително директните инхибитори на фактор
Xa (ривароксабан, апиксабан, едоксабан) или директният
инхибитор на тромбина дабигатран, са атрактивни
варианти за лечение на ХИТ поради няколко причини. Първо,
не съществува имунологично взаимодействие между
тези агенти и ХИТ антителата [18]. Второ, те имат
бързо начало на действие и не водят до намаляване на
естествената антикоагулантна активност на протеин С,
което предполага, че могат да бъдат използвани безопасно
още в острата фаза на ХИТ [19]. Трето, ДОАК са подходящи
за дългосрочна антикоагулация след възстановяване на броя
на тромбоцитите, като по този начин се избягва рискът и
разходите за преминаване от парентерална към перорална
антикоагулация с антагонисти на витамин К.
В Таблица 1 са представени основните характеристики
на алтернативните антикоагуланти, които се използват за
лечението на ХИТ.
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
31
http://journal.raredis.org
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
Препоръки за преминаване към орален
антикоагулант
В таблицата по-долу са представени препоръките на
ASH за преминаване към орален антикоагулант (варфарин или
ДОАК).
Таблица 1. Алтернативни АК при лечение на ХИТ
Медикамент Механизъм на
действие
Време на
полуживот Доза и начин на екскреция Мониторинг
Аргатробан
Директен
тромбинов
антагонист
50 мин.
Продължителна инфузия
- Нормална органна ф-ция: 2 µg/kg/min
- Чернодробна недостатъчност: 0,5-1,2 µg/kg/min
- Сърдечна недостатъчност: 0,5-1,2 g/kg/min
aPTT
(1,5-3,0 от
нормата)
Данапароид
Индиректен
антагонист на
фактор Ха
19-25 часа
Болус: < 60кг – 1500 U; 60-75 кг – 2250 U; 75-
90кг – 3000 U; > 90 кг – 3750 U
Акцелерираща доза: 400 U/час за 4 часа -> 300 U/
час за 4 часа
Поддържаща доза:
- Нормална бъбречна ф-ция: 200 U/час
- Бъбречна недостатъчност: 150 U/час
Активност на
анти-Ха: 0,5-0,8
U/mL
Бивалирудин
Директен
тромбинов
антагонист
25 минути
Продължителна инфузия
- Нормална органна ф-ция: 0,15 мг/кг/ч
- Бъбречна недостатъчност: уместно е
редукция на дозата
- eGFR < 30 ml/min: контраиндициран
aPTT
(1,5-2,5 от
нормата)
Фондапаринукс
Антитромбин-
свързана
неутрализация на
фактор Ха
17-21 часа
< 50 кг: 5 мг/ден
50-100 кг: 7,5 мг/ден
> 100 кг: 10 мг/ден
Няма
Ривароксабан
Директен
антагонист на
фактор Ха
ХИТ с тромбоза: 15 мг х2/ден за 3 седмици -> 20
мг/ден
ХИТ без тромбоза: 15 мг х2/ден до
възстановяване на тромбоцитите
Няма
Орален
антикоагулант Време на започване Препокриване с парентерален
антикоагулант Допълнителни насоки
Варфарин Старт при
тромбоцити ≥150x 109/L
Препокриване с варфарин ≥ 5 дни и
докато INR достигне желаната цел
Аргатробан повишава INR; при преход
от аргатробан към варфарин:
1.Спрете аргатробан
когато INR > 4.
2. Повторете INR след 4-6 часа.
3. Ако INR <2, рестартирайте
аргатробан.
4. Повторете процедурата
дневно, докато INR ≥ 2.
ДОАК
Може да се започне
независимо от стойностите
на тромбоцитите при
стабилна клинична ситуация
Без припокриване.
Старт 2 часа след спиране
аргатробан или бивалирудин, 8-12
часа след спиране на данапароид и
24 часа след фондапаринукс
Таблица 2. Преминаване към орален АК при ХИТ
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
32
http://journal.raredis.org
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
Продължителност на антикоагулацията [20]
Стандартът препоръчва ехография на долните крайници
при всички пациенти с ХИТ , дори при липса на признаци и
симптоми на тромбоза. Установяването на тромбоза
има пряко значение за определяне на продължителност
на антикоагулация. При пациенти с ХИТ , усложнен от
тромбоемболизъм, се препоръчва терапевтична перорална
антикоагулация за период от 3 до 6 месеца, аналогично
на другите форми на провокирана венозна тромбоза.
Оптималната продължителност на антикоагулацията при
пациенти с изолиран ХИТ без тромбоза остава неясна. В
историческа серия от 62 нелекувани пациенти с изолиран
ХИТ , честотата на тромбоемболични събития на 30-ия ден е
била 53%, като повечето случаи са настъпили в рамките на
първите 10 дни след прекратяване на хепарина. На тази основа
се препоръчва антикоагулантната терапия при пациенти с
ХИТ без тромбоза да продължи поне до възстановяване на
броя на тромбоцитите и поддържане на стабилно плато. В
някои случаи може да се обмисли удължаване на терапията до
един месец след спиране на хепарина, особено при наличие на
допълнителни рискови фактори.
ХИТ при пациенти с коронарен артериален байпас
При пациенти, подложени на коронарен артериален
байпас (КАБ), честотата на ХИТ е значително по-висока
поради необходимостта от приложението на високи дози
нефракциониран хепарин и по-интензивната тромбоцитна
активация с последващо освобождаване на значителни
количества PF4. Честотата на циркулиращи антитела срещу
комплекса PF4-хепарин варира между 20-50% [21], но клинично
значим ХИТ се развива при приблизително 2% от пациентите
[22]. Оценката на вероятността за ХИТ чрез 4T теста
при пациенти след КАБ е предизвикателна. Това се дължи на
факта, че голяма част от тях развиват тромбоцитопения в
постоперативния период, дължаща се на други причини. КАБ,
екстракорпоралната мембранна оксигенация (ЕКМО) и други
интраваскуларни устройства могат да предизвикат спад в
броя на тромбоцитите, съпоставим с този при ХИТ (≥30–
50% от изходното ниво) [23]. Например, при имплантиране
на интрааортна балонна помпа тромбоцитният брой
намалява средно с 40% непосредствено след поставянето
[24]. Устройствата за подпомагане на лявата камера
също индуцират тромбоцитна активация, водеща до
тромбоцитопения [25]. При пациенти с анамнеза за ХИТ , на
които предстои КАБ, е необходимо внимателно определяне
на стадия на ХИТ (остра, подостра или отзвучала форма),
базирано на броя на тромбоцитите, функционални и
имунологични тестове. Според насоките на Американското
дружество по хематология (ASH, 2018), при остро или
подостро протичане на ХИТ се препоръчва използването на
бивалирудин пред други нехепаринови антикоагуланти при
перкутанна коронарна интервенция [3]. В по-късни фази на
ХИТ експертният панел препоръчва бивалирудин пред хепарин
за перкутанна коронарна интервенция.
Допълнителни препоръки за лечение на ХИТ
ХИТ обикновено се представя по-скоро като
тромботична, отколкото хеморагична диатеза, поради което
заместителната терапия с тромбоцитни концентрати (ТК)
е рядка. При пациенти с ХИТ профилактичното приложение
на ТК следва да се избягва, тъй като рискът от кървене е
нисък, а трансфузията на ТК може да повиши вероятността
за тромботични усложнения [26]. Заместителна терапия с
ТК се препоръчва само в тежки случаи на тромбоцитопения,
придружена от кръвоизливи или при пациенти с висок риск от
кървене, подложени на инвазивни процедури [27].
Заключение
ХИТ е животозастрашаващо състояние, при което
навременната диагноза и лечение са критични. Основни
терапевтични стъпки са незабавното спиране на хепарин
и започване на алтернативен нехепаринов антикоагулант в
терапевтична доза. Изборът на медикамент (аргатробан,
бивалирудин, данапароид, фондапаринукс или ДОАК) зависи от
клиничния контекст и индивидуалните характеристики на
пациента. Интердисциплинарният подход и внимателното
проследяване на риска от тромбоза и кървене са ключови за
подобряване на прогнозата.
Библиография
1. Greinacher A, Farner B, Kroll H, et al. Clinical features of heparin-induced
thrombocytopenia including risk factors for thrombosis. A retrospective
analysis of 408 patients. Thromb Haemost. 2005;94(1):132-5.
2. Nilius H, Sinitsa E, Studt JD, et al. Outcomes of Patients with Suspected
Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Contemporary Multicenter
Cohort. Blood Adv. 2025.
3. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology
2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-
induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-92.
4. Greinacher A, Eichler P , Lubenow N, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis
of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with
lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood. 2000;96(3):846-51.
5. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al. Treatment and prevention
of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).
Chest. 2008;133(6 Suppl):340S-80S.
6 Aljabri A, Huckleberry Y , Karnes JH, et al. Cost-effectiveness of
anticoagulants for suspected heparin-induced thrombocytopenia in the
United States. Blood. 2016;128(26):3043-51.
7 Marchetti M, Barelli S, Gleich T , et al. Managing argatroban in heparin-
induced thrombocytopenia: A retrospective analysis of 729 treatment days
in 32 patients with confirmed heparin-induced thrombocytopenia. Br J
Haematol. 2022;197(6):766-90.
8. Lewis BE, Wallis DE, Leya F , et al. Argatroban anticoagulation in patients with
Списание „Редки болести и лекарства сираци“
брой 3 година XVI, ISSN 1314-3581
33
http://journal.raredis.org
Банкова A. Терапия на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Редки болести и лекарства сираци 2025;16(3):28-33
heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med. 2003;163(15):1849-
56.
9. Lewis BE, Wallis DE, Hursting MJ, et al. Effects of argatroban therapy ,
demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-
induced thrombocytopenia. Chest. 2006;129(6):1407-16.
10. Leo A, Winteroll S. Laboratory diagnosis of heparin-induced
thrombocytopenia and monitoring of alternative anticoagulants. Clin
Diagn Lab Immunol. 2003;10(5):731-40.
11. Chong BH, Gallus AS, Cade JF , et al. Prospective randomised open-label
comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-
induced thrombocytopaenia with thrombosis: a clinical outcome study.
Thromb Haemost. 2001;86(5):1170-5.
12. Krauel K, Furll B, Warkentin TE, et al. Heparin-induced thrombocytopenia-
-therapeutic concentrations of danaparoid, unlike fondaparinux and
direct thrombin inhibitors, inhibit formation of platelet factor 4-heparin
complexes. J Thromb Haemost. 2008;6(12):2160-7.
13. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F , et al. Bivalirudin versus heparin during
coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final
report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J.
2001;142(6):952-9.
14. Nilius H, Kaufmann J, Cuker A, et al. Comparative effectiveness and safety
of anticoagulants for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia.
Am J Hematol. 2021;96(7):805-15.
15. Goldfarb MJ, Blostein MD. Fondaparinux in acute heparin-induced
thrombocytopenia: a case series. J Thromb Haemost. 2011;9(12):2501-
3.
16. Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, et al. Fondaparinux treatment of
acute heparin-induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-
release assay: a 30-month, 16-patient case series. J Thromb Haemost.
2011;9(12):2389-96.
17. Warkentin TE, Davidson BL, Buller HR, et al. Prevalence and risk of
preexisting heparin-induced thrombocytopenia antibodies in patients
with acute VTE. Chest. 2011;140(2):366-73.
18. Walenga JM, Prechel M, Jeske WP , et al. Rivaroxaban--an oral, direct
Factor Xa inhibitor--has potential for the management of patients with
heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol. 2008;143(1):92-9.
19 Linkins LA, Warkentin TE, Pai M, et al. Design of the rivaroxaban for
heparin-induced thrombocytopenia study. J Thromb Thrombolysis.
2014;38(4):485-92.
20. Cuker A, Cines DB. How I treat heparin-induced thrombocytopenia.
Blood. 2012;119(10):2209-18.
21. Welsby IJ, Krakow EF , Heit JA, et al. The association of anti-platelet
factor 4/heparin antibodies with early and delayed thromboembolism
after cardiac surgery. J Thromb Haemost. 2017;15(1):57-65.
22. Pishko AM, Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia and
cardiovascular surgery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2021;2021(1):536-44.
23. Griffin BR, Bronsert M, Reece TB, et al. Thrombocytopenia After
Cardiopulmonary Bypass Is Associated With Increased Morbidity and
Mortality. Ann Thorac Surg. 2020;110(1):50-7.
24. Vonderheide RH, Thadhani R, Kuter DJ. Association of thrombocytopenia
with the use of intra-aortic balloon pumps. Am J Med. 1998;105(1):27-
32.
25. Muslem R, Caliskan K, Leebeek FWG. Acquired coagulopathy in patients
with left ventricular assist devices. J Thromb Haemost. 2018;16(3):429-
40.
26. Goel R, Ness PM, Takemoto CM, et al. Platelet transfusions in platelet
consumptive disorders are associated with arterial thrombosis and in-
hospital mortality. Blood. 2015;125(9):1470-6.
27. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of
heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2
Suppl):e495S-e530S.