Множественная миелома в West Highland White Terrier: клинические презентации и терапевтическое вмешательство.

1. Введение

Мультиплексная миелома (ММ) — это злокачественная опухоль, характеризующаяся клоновой пролиферацией плазматических клеток или их предшественников, которые производят избыточные количества иммуноглобулинов. Эти злокачественные клетки обычно накапливаются в костном мозге, что приводит к широкому спектру системных и локальных клинических проявлений. У собак ММ считается относительно редким заболеванием, составляя менее 1% всех злокачественных опухолей, менее 10% злокачественных гематопоэтических опухолей и примерно 3,6% первичных и вторичных костных опухолей [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ].

Окончательный диагноз ММ обычно определяется гистопатологическим исследованием опухолевых ткани, полученной через аспирацию костного мозга или биопсии костного мозга [ 5 ]. Однако в случаях, когда биопсия не возможна или гистологические нахождения неоднозначны, можно сделать предположительный диагноз, если выполняются как минимум два из следующих критериев: наличие моноклональной или биоклональной гамма-патологии из-за чрезмерной продукции клоновых иммуноглобулинов (M-белков), обнаружение свободных лёгких цепей (Bence–Jones белки) в моче, наличие остеолитических поражений, или инфильтрация плазмоцитов, составляющих более 20% костного мозга 5 , 7 ].

Обычные клинические симптомы, наблюдаемые у пород собак, включают апатию, слабость и уменьшение аппетита, хотя клиническая картина может варьироваться в зависимости от локализации опухоли [ 5 , 7 ]. Вовлечение костного мозга может привести к анемии, тромбоцитопении и, реже, лейкопении. Остеолиз и инвазия костей могут вызвать боль, патологические переломы или нейрологические нарушения, если позвоночник затронут [ 5 ]. Кроме того, вторичные осложнения, такие как гипервискозность (HVS) из-за гипергамма-глобулинов, паранеопластическая гиперкалиемия и коагулопатия, вызванная интерференцией M-компонентов с агрегацией тромбоцитов, могут возникать [ 5 , 6 , 7 , 8 ].

Классический первичный метод лечения у собак с множественной миеломой — комбинация мелфалана и преднизолона (протокол MP), который демонстрирует общий показатель ответа от 76% to 94% в зависимости от используемого протокола [ 7 , 9 ]. Отчетный медианный срок общего выживания составляет примерно 930 дней (диапазон, 70–1554 дней) [ 7 ]. У собак, не реагирующих на этот протокол или с не контролируемой болезнью, часто применяют спасательную терапию с другими алкилирующими агентами, такими как циклопротофосфамид, клорамбуцил, ломустин, винкристин или доксирубин [ 5 , 7 , 10 , 11 ]. В случаях, когда выявлены изолированные экстремальные плазмоцитомы, локальная терапия с радиотерапией (RT) может быть полезной [ 12 , 13 , 14 , 15 ].

Недавние достижения в ветеринарной онкологии ввели новые противораковые препараты, такие как рабакфосадин — ациклический нуклеотид фосфонат, и вердинексор — селективный ингибитор экспорта ядра. Эти препараты демонстрируют эффективность в лечении B-клеточных лимфом и могут предложить терапевтический потенциал для множественной миеломы из-за уменьшенной системной токсичности по сравнению с традиционными алкилирующими агентами [ 7 , 16 , 17 , 18 , 19 ]. В человеческой медицине терапевтические протоколы, включающие талидомид, бортезомиб и леналидомид, часто используются как первичные методы лечения или для управления рецидивом болезни. Несколько препаратов с похожими механизмами действия были изучены в ветеринарной онкологии, включая недавний отчет о успешном использовании бортезомиба у кота с множественной миеломой [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ]. Кроме того, ингибиторы протеин-киназы активно исследуются в терапии множественной миеломы у людей и могут представлять будущее направление для ветеринарных терапевтических стратегий [ 25 , 26 ].

С своевременным вмешательством и адекватной поддержкой, множественная миелома у собак обычно имеет благоприятный краткосрочный прогноз. Однако присутствие гиперкалиемии, обширного остеолиза или протеинурии Bence–Jones связано с худшими результатами [ 6 ].

Настоящий отчет описывает случай рецидивной и резистентной множественной миеломы у южно-ирландского Белого терриера, управляемый множественными терапевтическими агентами, ранее не описанными в ветеринарной терапии множественной миеломы. Данный отчет подчеркивает клинический ход, диагностические изображения, терапевтические реакции и нежелательные эффекты, связанные с каждым терапевтическим подходом.

2. Описание случая

A 7-летний неострый мужской южно-ирландский белый терриер (вес тела, 8.95 кг) был направлен в местную ветеринарную клинику с основной жалобой на двустороннюю атаксию в задних конечностях. Сначала клинические симптомы напоминали боль, и подозрение на болезнь суставов. Был назначен нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) на 3 недель; однако клинические симптомы симптомы постепенно ухудшались. Затем были проведены компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).

Изображение показало опухоль в третьем поясничном позвонке, сдавливающую спинной мозг на уровне L3–L4. Дополнительные опухоли были обнаружены в нескольких позвонках, включая поясницу, пубис и ребра. Увеличенные межреберные и брюшные лимфатические узлы, гепатомегалия с гипоаттенуированными печеночными портами, а также контрастно-усиленные портальные изменения в печени, селезенке, правом надпочечнике и почках (подозрение на почечную инфарктацию) также были наблюдены, что вызывало подозрение на ММ (Рисунок 1 и Рисунок 2). Потом собака была перенесен в нашу клинику для химиотерапии.

При физическом осмотре систолическое артериальное давление составило 160 мм рт. ст., что указывает на легкую гипертензию. Гематологический анализ показал легкую анемию (гематокрит, 30.8%) с визуально темно-красной, густой текстурой, а также выраженную гиперпротеинемию (общий белок, 19.6 г/дл), гиперглобулинемию (17.4 г/дл) и легкую гиперкалиемию (12.9 мг/дл) (Таблица 1 ). Гематологические слои, окрашенные Diff-Quik, показали аглютинацию и скопление эритроцитов, а также множество «призраков» на темно-синем фоне. гамма-патология в области β2, и анализ мочи, который показал положительную бенц-Джонс-протеинурию (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME) (Рисунок 3).

Выполнялись тонкостенные аспирации (FNAs) печени, селезенки и периферических лимфоузлов. Цитологический анализ селезенки и печени показал множество плазматических клеток, характеризуемых округлыми ядрами, базофильным цитоплазмой и выраженным перинуклеарным ясным зонами (Рисунок 4). В периферических лимфоузлах не было значительных опухолевых клеток.

На основании изображений и цитологических данных сделан предположительный диагноз множественной миелопатии, затрагивающей позвонки, крестец, пубис, ребра и брюшные органы (печень, сpleen, и грудно-брюшные лимфоузлы) был проведен. Из-за плохого клинического состояния пациента гистопатология и биопсия костного мозга не были выполнены.

В связи с тяжелой системной дисфункцией и циркуляторной нарушением, вероятно, второстепенными следствиями гипервискозности, был начат поддерживающий стационар с внутривенными жидкостями и анальгетиками. Мелфалан (0.1 мг/кг PO q24h) и преднизолон (0.5 мг/кг PO q24h) были назначены как первоначальные терапевтические средства для ММ. В сочетании с химиотерапией проводились периодические анализы крови, рентгенография грудной и брюшной полостей, а также абдоминальная ультразвуковая визуализация для мониторинга прогрессии и характеристик опухолевых образований время.

Через девять дней после этого общая концентрация белков и глобулинов снизилась до 16,3 и 13,9 г/дл соответственно. Однако пациент оставался в плохом общем состоянии с постоянными циркуляторными проблемами из-за гипервискозности крови, выраженной брюшной болью и значительно повышенной панкреатической липазой (1828,3 мкг/л), что соответствует панкреатиту (Таблица 1).

Следовательно, мелфалан и преднизолон были прекращены, и был запущен химиотерапевтический протокол винкристина-доксирубицина-дексаметазон (VAD) для быстрого снижения концентрации белков в крови: винкристин (0,7 мг/м² вводится внутривенно в дни 8 и 15), доксирубицин (30 мг/м² IV каждые 21 день), и дексаметазон (1 мг/кг IV в дни 1, 8 и 15).

На день 20 (8 дней после начала VAD), уровни общего белка и гамма-глобулинов в сыворотке еще снизились до 13,6 и 9,2 г/дл соответственно. Однако к дню 24 пациент проявил острое нарушение пропорциональности задних конечностей, перинеального рефлекса и волевого мочеиспускания. Паллиативная радиотерапия была запланирована для облегчения спинальной компрессии от опухоли поясничных позвонков L3–L4.

Для планирования лечения был проведен КТ-симуляция, и пред- и пост-контрастные изображения были импортированы в систему планирования радиотерапии (Monaco, Elekta AB, Stockholm, Sweden). Вolumetric modulated arc therapy (VMAT) был разработан с использованием 6 МВ линейного ускорителя (Elekta Synergy). Объем опухоли (GTV) включал активную опухоль на уровне L3–L4 и остеолитические изменения от T11 to L6. Клинический объем опухоли (CTV) определялся как 3 мм изотропный марж вокруг GTV. Общий дозировочный объем составил 20 Радиотерапия проводилась одновременно с VAD-протоколом в течение4 Радиотерапия была завершена через 1 недель. 2 месяцев. Два дня после завершения радиотерапии паралич конечностей и нарушение мочеиспускания у пациента уменьшились. К дню 53, уровни глобулинов увеличились, что привело к назначению циклофосфамид (1 mg/kg PO q24часов) на 7 дней, что привело к снижению уровня глобулинов. К дню приводит к снижению уровня гамма-глобулинов. К 81-му дню общий белок и гамма-глобулины снизились до 6,5 и 3,5 г/дл соответственно (Таблица 1). Однако гематокрит и количество тромбоцитов снизились до 19% и 54 тыс./мкл соответственно, что указывает на подавление костного мозга. Пациент также проявлял рвоту, анорею и лень, что привело к пересмотру состояния заболевания с помощью КТ.

Дополнительная КТ показала значительное уменьшение опухолевого образования в позвоночнике и исчезновение сдавливания спинного мозга. Опухоль демонстрировала жировую аттенуацию (88 HU) и слабую контрастную усиленность (46 H.У.) (Рисунок 5). Медиастинальные лимфоузлы также уменьшились. Однако, остеолитические поражения позвоночника, поясницы и пубиса продолжали существовать, а также отмечалось увеличение лимфоузлов в брюшной полости и надпочечников, а также прогрессирование почечной инфаркции. Несмотря на побочные эффекты, связанные с VAD, пациент оставался клинически устойчивым, что позволило перейти на вердинексор (1.25 мг/кг PO дважды в неделю, увеличенный до 1.5 мг/кг), который был administered для поддержания. В течение следующих недель регулярные анализы крови, рентген грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости показали стабильный размер опухоли и уровень сывороточного белка (Таблица 1), с сохранением состояния тела и веса. На день 190, после приблизительно 3 месяцев вердинексора терапии, пациенту был диагностирован повышенная концентрация белка в крови, серьезные гастроинтестинальные симптомы и лень (таблица 1 ). Абдоминальная ультразвуковая диагностика показала крупную внутреннюю абдоминальную опухоль (54.2 × 49.1 мм), предположительно, лимфоаденопатия печени, дуоденальный папиллярный масс (8.1 × 20.2 мм) и гипоэхоидную опухоль (11.8 × 8.7 мм) на теле поджелудочной железы, что указывает на метастазы (рисунок 6 ). Была начата комбинированная терапия с вердинаексором (1.67 мг/кг перорально дважды в неделю), доксирубином (30 mg/m 2 IV) и дексаметазоном (1 мг/кг IV), а затем мелфалан (7 mg/m 2 PO q24h в течение 5 дней). Хотя концентрация глобулинов снизилась после лечения, возникли серьезные нарушения костного мозга подавление (непрогенеративная анемия, тромбоцитопения и лейкопения) и постоянное клиническое ухудшение потребовали прекращения всех препаратов.

После возвращения гиперглобулинемии вердинаексор и ломустин (70 mg/m 2 PO один раз) были применены одновременно, но не обеспечили значительного клинического или лабораторного улучшения. На день 224, вердинаексор был прекращен, и бортецомб (1.3 mg/m 2 IV дважды в неделю) и дексаметазон (1 мг/кг IV еженедельно) были применены. Бортецомб был дозирован в течение 3 недель до 1.65 mg/m 2 . На день 238, после 14 дней терапии, пациент показал клиническое улучшение и уменьшение общего белка и гамма-белков (Таблица 1 ). Абдоминальная ультразвуковая диагностика выявила значительное уменьшение ранее обнаруженных опухолей, включая печеночные и поджелудочные поражения. 68 дней 1.45–1.65 mg/m 2 IV дважды в неделю, назначаемого вместе с мелфаланом или вердинаексором и дексаметазоном. продолжалось, гиперпротеинемия и гиперглобулинемия ухудшились. Токеранаб (3 мг/кг PO трижды в неделю) был добавлен, но клиническое улучшение не наблюдалось. На день 296, бортецомб был заменен на карфилзомб (70 mg/m 2 IV один раз в неделю), который сохранял клиническую стабильность, но не улучшал лабораторные показатели.

На день 315, пациенту был диагностирован рвота, диарея, анорея, анемия, гиперпротеинемия, гиперглобулинемия и гиперкалиемия (Таблица 1 ). Ухудшение гепато-лимфатических узлов было обнаружено при ультразвуковом исследовании, что привело к повторному применению бортецомба (1.65 mg/m 2 IV дважды в неделю). Отсутствие клинической реакции привело к применению иксазомиба (1 мг/собака PO еженедельно) с дексаметазоном. Однако, после 3 недель гиперглобулинемия сохранялась и анемия ухудшалась, что привело к прекращению терапии. Срочная фемотомия и переливание красных кровеносных клеток были попытки, но оказались неэффективными.

Сорфениб (3 mg/kg PO q24ч) был начат на день 339; однако, после 20 дней терапии без значительного улучшения, даже при одновременном применении бортецомба (Таблица 1 ), комбинированная терапия сорфениба и бортецомба продолжалась в течение 33 дней. Хотя наблюдалось временная уменьшение гамма-глобулинов, возникли rebound гиперглобулинемия, анемия, тромбоцитопения и дерматологические симптомы (алопеция, гиперпигментация и высыпания на многих участках) (Таблица 1 , Таблица 2 и Рисунок 7 ). Анализ мочи выявил гематурию, связанную с одновременным инфекционным процессом мочевыводящих путей, и гематохезию из-за колита (Таблица 2 ).

МРТ было проведено на день 394 для исследования новой уретральной недостаточности. Нет центральных нейрологических поражений. Л3 позвонковый лезвий показал сигнал жира на обоих T1- и T2-взвешенных изображениях и уменьшился в размерах с минимальной компрессией спинного мозга (Рисунок 8 ).

Несмотря на поддерживающую терапию для уретральной дисфункции, болевого синдрома, антибиотиков и переливания крови, пациент развил лихорадку и кровянистую диарею. The собака умерла на 398-й день. В таблице 1, на рисунке 9 и в таблице 2 представлены динамика гематологических показателей пациента и сводные сведения о лечении.

3. Обсуждение

В этом сообщении описан случай ММ у собаки, для лечения которой применяли сочетание традиционных химиотерапевтических препаратов, включая мелфалан, винкристин, доксорубицин и глюкокортикоиды, а также новые подходы, такие как лучевая терапия (RT), ингибиторы тирозинкиназ (TKIs), селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINEs) и ингибиторы протеасомы. На протяжении примерно годичного периода лечения пациент получал как стационарную, так и амбулаторную помощь, а также различные меры поддерживающей терапии, направленные на управление клиническими симптомами опухоли и снижение побочных эффектов химиотерапии. Эти меры включали поддерживающую питательную терапию, анальгетики, антиоксиданты, антиметаболические препараты, антидиарейные средства, стимуляторы аппетита и введение внутривенных жидкостей.

В собаках с множественной миеломой первая линия химиотерапии обычно включает алкилирующий агент, чаще всего мелфалан, в комбинации с преднизолоном [ 5 , 7 , 9 , 11 ]. В данном случае низкодозная ежедневная терапия мелфаланом привела к снижению сывороточного гамма-глобулина с 17.4 to 13.9 г/дл за 9 дней, что указывает на антитуморную эффективность. Однако терапия была прекращена из-за ухудшения состояния пациента, вероятно, связанного с панкреатитом, вызванным синдромом гипервискозности (ГВС).

Предыдущее исследование сравнивало два протокола мелфалана: протокол ежедневной дозы MP ( мг/кг/день в течение0.1 дней, за которым следует 10 мг/кг/день поддержания) и протокол пульсированной дозы MP, который использовал более высокую дозу мелфалана ( 0.05 /день — примерно7 mg/m 2 раз больше, чем ежедневная доза по весу пациента) в течение 3.5 дней, за которым следовало 5 -недельный период без препаратов. Хотя общий процент ответа (ОРР) составил 3% и 79% соответственно, не было статистически значимых различий в эффективности или побочных эффектах [ 94]. Отметим, что 7 несколько пациентов, получавших протокол ежедневной дозы, достигли стабильного состояния или полного ремиссии после переключения на пульсированный режим. Авторы также сообщили, что комбинация несколько пациентов, получавших ежедневную дозу по протоколу, достигли стабильного состояния или полного ремиссии после переключения на протокол с пульсированными дозами. Авторы также сообщили, что комбинация 1–2 доз циклофосфамиды в течение 10 дней после начала мелфалана ускоряет ремиссию, что указывает на то, что раннее усиление или комбинация с другими алкилирующими агентами может улучшить исходы.

Другое исследование, применяющее 10-дневный цикл MP-протокол с низкой дозой мелфалана (среднее значение 2 мг/м²/день, эквивалентно 0.1 мг/кг/день у собаки весом 9 кг), показало, что 59% из 17 собак достигли полной ремиссии (ПР), а 76% имели измеримую реакцию [ 9 ]. Однако, среднее время до максимального снижения глобулинов было примерно 3 месяцев (диапазон, 15–444 дней), что указывает на то, что этот подход может быть недостаточным для управления острым и тяжелым гиперпротеинемией или HVS, как это наблюдается в настоящем случае. Поэтому был реализован импульсный дозировочный протокол MP или ранняя эскалация лечения (например, изменение протокола или комбинация с другими алкилирующими агентами), чтобы достигнуть более раннего контроля за объемом опухоли и HVS. Тем не менее, из-за быстрого клинического ухудшения от панкреатита и абдоминальной боли, было необходимо перейти к более агрессивному протоколу с винкристином, доксирубином и дексаметазоном (VAD), что привело к быстрому снижению уровня сывороточных белков.

Протокол VAD, исторически используемый в качестве первичного или спасательного лечения для человека с MM [ 28 ], рекомендуется в ветеринарии в основном для рецидивирующего или резистентного MM после неэффективности алкилирующих агентов [ 11 ]. Однако клинических отчетов о его ветеринарном применении ограничено. В одном случае собака сначала получала циклофосфамид и ежедневный MP, что привело к частичному ремиссии, но позже рецидивировала и была лечена VAD в течение 2 месяцев, поддерживая нормальные уровни глобулинов [ 29 ]. К сожалению, прекращение лечения по неприменяемым медицинским причинам привело к прогрессированию опухоли, и последующее восстановление VAD не вызвало ремиссии. Кроме того, протокол VAD сопровождается серьезным подавлением костного мозга и гастроинтестинальными побочными эффектами, требуя корректировки дозы доксирубина. В отличие от протокола с низкой дозой доксирубина (6.5–8 mg/m 2 /день в течение 4 последовательных дней), в данном случае использовался традиционный высокий дозировочный режим (30 mg/m 2 каждые 3 недель). в результате VAD привел к более быстрому снижению сывороточных глобулинов, чем ежедневная доза MP, что уменьшило системное ухудшение, связанное с HVS. Однако этот режим не предотвратил прогрессирование болезни, как это подтверждается параплегией и нарушением мочеиспускания из-за сжатия спинного мозга 24 дней после начала VAD. Кроме того, длительное использование VAD вызывает значительное подавление костного мозга и гастроинтестинальную токсичность, требуя терапевтических корректировок. Предыдущий отчет описал восемь собак с плазматическими опухолями позвоночника; три диагностированы как MM. Две собаки выжили в течение 17 и 26 месяцев с химиотерапией (используя ежедневный MP протокол, с добавлением винкристина в неделю в одном случае), в то время как другая собака умерла в результате острого позвоночного компрессионного перелома, вызванного остеолизисом [ 15 ].

В человеческом организме системная химиотерапия в одиночку неэффективна для острой спинальной компрессии компрессия, связанная с MM. Предпочтительнее применение радиотерапии или хирургической дегеммажи, если отсутствуют только легкие нейрологические нарушения или вовлечение эпидуральной области [ 30 ]. В этом случае после нейрологического ухудшения было быстро начато паллиативное радиотерапия, и паралич задних конечностей был восстановлен через 2 дней. Важно отметить, что на последующих снимках не было обнаружено повторного сжатия спинного мозга, что свидетельствует о критической роли своевременного локального вмешательства в нейрологическом восстановлении в этом случае с вертебральным MM у собаки [ 30 , 31 , 32 , 33 ].

Из-за гематологических и гастроинтестинальных токсичностей, наблюдаемых при применении VAD и радиотерапии, пациенту administered новый терапевтический агент, вердинексор, селективный ингибитор экспорта ядра (SINE). Вердинексор (KPT-335) является усвояемым перорально ингибитором экспортера 1 (XPO1), что приводит к удержанию в ядре протонных белков и последующему апоптозу злокачественных клеток, и был условно одобрен в США и FDA для лечения лимфом у собак [ 34 , 35 ]. Несмотря на то, что их использование в малых животных онкологии ограничено в основном лимфомой собак, SINEs исследовались в человеческой онкологии для различных гематологических и твердых опухолей, включая неходжкинскую лимфому, рецидивирующую/рефрактарную ММ и мягкие ткани саркомы [ 36 , 37 , 38 , 39 ]. По нашему знанию, это первый отчет о клиническом применении вердинексора у собак с MM. Отмечается, что в нашем случае вердинексор достиг наиболее стабильной и длительной ремиссии среди всех применяемых химиотерапевтических средств, с минимальной токсичностью.

Однако эффективность вердинексора в борьбе с опухолью должна быть интерпретирована с осторожностью. Задержанные абсцопальные эффекты от предыдущей радиотерапии или оставшаяся антитуморная активность протокола VAD могли способствовать контролю заболевания [ 40 , 41 ]. Будущие исследования необходимы для оценки применения SINE в одиночку до или без цитотоксической химиотерапии или радиотерапии для кошачьей MM.

После рецидива были исследованы комбинированные протоколы, включающие вердинексор, доксирубин, мелфалан или бортезомиб. Однако эти комбинации не вызвали регресса опухоли и были связаны с усилением нежелательных эффектов. Наоборот, человеческие исследования показали, что вердинексор синергизирует с препаратами, такими как мелфалан, дексаметазон, бортезомиб и леналидомид, потенциально восстанавливая чувствительность MM-клеток к ранее неэффективным терапевтическим средствам [ 42 ]. Будущие ветеринарные исследования необходимы для определения оптимальных протоколов, которые максимизируют эффективность и минимизируют токсичность при комбинации с другими средствами для рефрактерной MM.

Другой эффективный терапевтический подход включал комбинацию ингибитора прометаозома с дексаметазоном. У людей MM комбинация бортезомиба, леналидомида и дексаметазона является основным протоколом. Вторые поколения ингибиторов прометаозома, такие как икзомиб и карфилзомиб, используются в случаях рефрактерных к бортезомибу [ 43 ]. В ветеринарной онкологии применение ингибиторов прометаозома было отмечено у кошек с MM и экспериментальных моделей у собак с меланомой, остеосаркомой, лимфомой и уретроцарциномой [ 20 , 44 , 45 , 46 ].

В случае кошачьей MM пациент, который не отвечал на MP-терапию, был успешно управляем с помощью бортезомиба (0.7–1.0 mg/m 2 SC дважды в неделю) и преднизолона (1 mg/kg PO q24h). После 2 недель комбинированной терапии бортезомиб в одиночку продолжался на четыре цикла, достигая стабильного состояния на протяжении 160 дней. Нежелательные эффекты включали степень 2 анорея, степень 2 усталость, степень 4 нейтропения и степень 3 тромбоцитопении, с 0.7 mg/m 2 предложенным как безопасная и эффективная доза для кошек [ 20 ].

В этом случае бортезомиб был начат в 1.3 mg/m 2 IV дважды в неделю, что соответствует начальным дозам у людей [ 47 ]. Дексаметазон (1 мг/кг интравенозно еженедельно) был применен одновременно. Чтобы определить минимальную эффективную дозу, доза бортезомиба была увеличена до IV дважды в неделю. Наблюдаемая туморная подавление, как измеряется снижением сывороточного глобулина, было обнаружено при дозах ≥ 1.65 mg/m 2 . Попытки комбинировать низкую дозу бортезомиба ( 1.45 mg/m 2 ) с мелфаланом или вердинексором не обеспечили поддержания контроля опухоли, что указывает на недостаточность более низких доз для кошачьей MM.

Несмотря на временный эффект, комбинация бортезомиба и дексаметазона в конечном итоге не обеспечила долгосрочного контроля заболевания. Средние токсичности, такие как степень0.7 mg/m 2 анемии и лейкопении, степень 1 тромбоцитопении и степень 2 гастроинтестинальных симптомов (фебр, анорея, рвота, диарея и апатия) были 1 наблюдены, особенно при комбинации с вердинексором. Вторые линии ингибиторы прометаозома, карфилзомиб и икзомиб, показали ограниченные или отсутствующие антитуморные эффекты у этого пациента.

Два потенциальных фактора внесли вклад в ограничения этого исследования. Во-первых, отсутствие доступа к иммуномодулирующим средствам, таким как леналидомид и талидомид, в ветеринарной практике мешает применению полных тройных протоколов, обычно используемых в человеческой MM, где каждый препарат вносит свои уникальные и дополняющие механизмы действия [ наблюдаемые, особенно при комбинации с вердинексором. Второстепенные протеасомные ингибиторы, карфилзомиб и икзомиб, показали ограниченные или нулевые противотumor эффекты в этом пациенте. Два потенциальных фактора внесли вклад в ограничения этого исследования. Первый, отсутствие доступа к иммуномодулирующим агентам, таким как леналидомид и талидомид, в ветеринарной практике препятствует использованию полных тройных регимнов, обычно применяемых в человеческой ММ, где каждый агент вносит различные, но взаимодополняющие механизмы действия [ 47 , 48 ]. Второй, ограниченное количество опубликованных ветеринарных случаев, связанных с протеасомными ингибиторами, делает трудным оценку подходящего дозировку и планирование в собаках. Дополнительные клинические испытания необходимы для уточнения применения этих агентов в canine MM.

TKI были изучены для лечения миеломы у людей; однако ветеринарные исследования остаются редкими. В одном случае у собаки токеранаб был применен у пациента с рецидивной миеломой, которая была резистентна к мелфалану, преднизолону и доксирубику, достигая 50% снижения уровня сывороточного иммуноглобулина A (IgA) и поддержания этого ответа в 76 недель [ 49 ]. Однако в данном случае добавление токеранаба к бортецомибу и дексаметазону не подавляло прогрессирование опухоли.

Напротив, сорфениб, мультикиназный ингибитор, мишенирующий в сигнальный путь RAF/MEK/ERK, оказался более эффективным. Этот путь является ключевой терапевтической мишенью в человеческой миеломе, где мутации RAS/RAF являются распространенными [ 50 , 51 ]. Хотя его роль в canine MM остается неясной, активация этого пути связана с более коротким периодом без прогрессии у собак с лимфомой [ 52 , 53 ]. Следовательно, сорфениб обладает терапевтическим потенциалом как для лимфомы, так и для миеломы. Сунитинб, токеранаб-связанный TKI, показал ограниченную эффективность в человеческой миеломе и аналогично не дал результатов у нашей собаки [ 54 ].

Однако длительное использование сорфениба у нашего пациента привело к значительным дерматологическим и системным побочным эффектам. Предыдущие исследования сообщили о токсичности в 30 мг/кг/день, включая гастроинтестинальные, почечные, аденокоральные, костные и гематологические осложнения, в то время как дозы 10 мг/кг/день кажутся безопаснее [ 55 ]. Другое исследование, использующее 5 мг/кг перорально дважды в день у собак с гепатоцеллюлярной карциномой, показало клиническую эффективность; однако возникали побочные эффекты, такие как степень 2 алоpecia и степень 1 гиперпигментации у нескольких собак [ 56 ]. Наш пациент, получавший 3 мг/кг/день, развил алоpecia, эритему и гиперпигментацию на ушах, носу, шее, подмышках и конечностях, а также гематурию и гематохезию, вероятно, из-за сопутствующей инфекции мочевыводящей системы и кровотечения кишечника. У людей сорфениб вызывает кожные побочные эффекты у до % случаев, чаще всего в виде болезненных пальмоплантарных пленок («синдром руки и ноги») [ 10]. Недавнее ветеринарное исследование предположило, что еженедельная низкая доза сорфениба ( 57 мг/кг) может снизить токсичность, хотя только2–3 обработанных собак демонстрировали регрессию опухоли [ 1 in 10 ]. Дополнительные исследования дозы необходимы для установления безопасных и эффективных протоколов сорфениба для применения у собак.

В данном случае планирование лечения было в основном определено клиническим мнением главного ветеринара, с активным участием владельцев в поиске терапевтических 50 вариантов за пределами традиционных ветеринарных протоколов. Эта совместная стратегия позволила рассмотреть и использовать человеческие онкологические агенты, которые дорогостоящие и имеют ограниченный ветеринарный опыт, включая вердинаексор, протеасомные ингибиторы (бортецомиб, карфилзомиб, икзомиб) и протеин-киназные ингибиторы. Переход от стандартных химиотерапевтических региментов к целевым или новым агентам был поддержан недостаточной или задержанной контролем гипервискозности синдрома (HVS) с помощью традиционных протоколов, серьезными побочными эффектами, наблюдаемыми при длительном использовании, и сравнительно стабильным состоянием при вердинаексоре и бортецомибе. Хотя некоторые терапии обеспечивали только временный эффект, этот случай иллюстрирует, как ветеринарно-ориентированное клиническое принятие решений, обусловленное активным участием владельцев, может расширить терапевтическую область для рецидивной миеломы, сохраняя фокус на балансе эффективности, терпимости и качества жизни.

Настоящий отчет о случае представляет собой комплексный обзор многофакторных стратегий управления для рецидивной и резистентной миеломы у собаки. Однако необходимо признать несколько ограничений. Один из основных недостатков заключался в невозможности внедрения продвинутых терапий, таких как автолого-стем-клеточная трансплантация (ASCT), иммунотерапевтические агенты и плазмаферез, которые могли бы потенциально увеличить выживаемость пациента. В человеческой медицине ASCT остается основой лечения для новой диагностированной миеломы после индукционной терапии с региментами, включающими бортецомиб, леналидомид и дексаметазон на потенциально увеличивать выживаемость пациентов. В человеческой медицине ASCT остается основой лечения у новопоставленных пациентов с ММ после индукционной терапии с регименами, включающими бортезомиб, леналидомид и дексаметазон для 34 циклов [ 43 , 58 ]. Поддержание терапии с регименами, основанными на бортезомибе или леналидомиде, проводится после трансплантации. Эти стратегии значительно улучшили показатели полного ответа и прогрессивно-бессимптомного выживания. Кроме того, ASCT часто рассматривается при рецидиве заболевания.

Хотя ASCT был изучен у собак с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лимфома и лейкемия, и даже в некоторых не злокачественных гематологических заболеваниях, по нашему знанию, опубликованных ветеринарных отчетов об его применении в собаках с ММ не было [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. Интеграция стволовых клеточных терапий в ветеринарную ММ является перспективной областью для будущих исследований.

В человеческой медицине использование моноклональных антител, таких как даратумумаб, революционизировало лечение ММ, направляя их на CD38 на злокачественных плазматических клетках [ 43 , 66 , 67 ]. Однако спекицифичность этих антител препятствует их прямому применению в ветеринарной медицине. Критически необходима разработка собаки-специфических моноклональных антител как для терапевтических целей, так и для диагностических применений, таких как целевая ПЭТ-КТ для визуализации лезий ММ [ 68 , 69 ].

Другой критическим фактором, влияющим на исходы пациентов, является HVS, который в конечном итоге играет центральную роль в смерти. HVS — это онкологический экстренный случай, вызванный повышенными уровнями циркулирующих клеток или белковых компонентов, приводящий к нарушению кровообращения, повреждению органов и кровотечению, возникающий в 20–40% случаев у собак с ММ [ 5 , 6 , 7 , 8 , 11 , 70 , 71 ]. Варианты лечения включают циторедуктивную химиотерапию, гемодилуцию с внутривенными жидкостями, фемотомию и плазмаферез, при этом последний является наиболее определенным вмешательством при острой дезинтеграции.

В нашем случае, экстренная фемотомия и переливание красных кровеносных клеток были попытки в периоды тяжелой гиперглобулинемии и анемии. Однако без быстрого циторедуктивного ответа на химиотерапию эти меры дают только временные преимущества с высокой стоимостью и значительными рисками. Недавно перед смертью пациент развил нарушение мочеиспускания без идентифицируемого сжатия спинного мозга на МРТ, что указывает на то, что нейротоксичность, вызванную HVS, ответственна. В этот момент плазмаферез мог бы спасти жизнь. Однако эта процедура не была доступна в нашем клиническом окружении. Попытка переливания, направленная на обеспечение дальнейшей химиотерапии, усугубила HVS и могла способствовать многоорганной недостаточности. Плазмаферез мог бы значительно продлить выживаемость, если бы он был доступен.

Другой недостаток был отсутствием определенного гистопатологического подтверждения биопсии или костного мозга. Хотя диагноз поддерживался классическими признаками — множественными остеолитическими лезиями, сывороточным моноклональным гамма-продуктом, Бенс-Джонс-протеинурией и цитологической инфильтрацией плазматических клеток в селезенке и печени — тканевое подтверждение увеличилось бы уверенность в диагностике [ 5 , 7 , 11 ].

Кроме того, ответ на лечение и рецидив оценивался с помощью концентрации сывороточных глобулинов и изображений. В настоящее время нет стандартизированного протокола для мониторинга ответа на лечение у собак с ММ [ 9 ]. Недавнее исследование показало, что дентиметрический мониторинг M-продукта обеспечивает лучшую корреляцию с клиническими событиями и исходами жизни, чем традиционные измерения сывороточных глобулинов [ 72 ]. Применение этих методов может дать более точные и прогнозные данные.

4. Заключение

В общем, этот случай подчеркивает как потенциал терапии, так и клинические вызовы управления рецидивом и резистентным ММ у собак. Хотя классические регимены, такие как МР и VAD остаются важными, выбор терапии в этом случае зависел от клинического течения пациента, ответа на лечение и переносимости предыдущих протоколов. Эта методика позволила интеграции новых терапий — включая SINE, ингибиторы протеасом и TKI — за пределы традиционных ветеринарных протоколов. Вердинексор достиг наиболее длительного ремиссии с минимальной токсичностью, бортезомиб продемонстрировал эффективность в определенном терапевтическом окне, а сорфениб показал потенциал как терапия, направленная на киназы. Однако отсутствие продвинутых методов, таких как ASCT, моноклональные антитела и плазмаферез, значительно ограничило долгосрочную контроль заболевания. Совместные усилия в ветеринарной онкологии необходимы для установления эмпирических протоколов для продвинутых диагностических методов и новых терапий, позволяя оптимизировать индивидуальные терапевтические стратегии для собак с ММ.

Благодарности

Мы благодарим всех ветеринарных медицинских работников в VIP Animal Medical Center (Cheongdam) и S Animal Cancer Center за их сотрудничество в ходе исследования.

Ограничение/Издательский примечание: Утверждения, мнения и данные, содержащиеся в всех публикациях, являются исключительно собственностью отдельных авторов и участников и не относятся к MDPI и/или редакторам. MDPI и/или редакторы отрицают ответственность за любые повреждения людей или имущества, возникающие в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.

Вклад авторов

Концептуализация, H.J. (Hyomi Jang) и D.-I.J.; методология, H.J. (Hyomi Jang), A.S.S., H.K. и D.-I.J.; программное обеспечение, H.J. (Hyomi Jang), H.J. (Hyejin Jeong) и J.S.; проверка, H.J. (Hyomi Jang), H.K., A.S.S., J.S., J.-I.K. и D.-I.J.; формальный анализ, H.J. (Hyomi Jang), H.J. (Hyejin Jeong), A.S.S., J.-I.K., M.-Y.C. и D.-I.J.; исследование, H.J. (Hyomi Jang) и D.-I.J.; ресурсы, H.J. (Hyomi Jang), J.-I.K., M.-Y.C., C.H. и D.-I.J.; кураторство данных, H.J. (Hyomi Jang), H.J. (Hyejin Jeong), M.-Y.C., C.H. и D.-I.J.; написание — подготовка первоначального черновика, H.J. (Hyomi Jang); написание — редактирование и проверка, A.S.S. и D.-I.J.; визуализация, H.J. (Hyomi Jang), J.-I.K. и D.-I.J.; надзор, D.-I.J.; управление проектом, D.-I.J.; получение финансирования, D.-I.J. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией статьи.

Статейная комиссия

Этическая проверка и одобрение не требовались для исследования животных, так как мы сообщаем кейс-стадию из ветеринарной клиники обучения. Мы получили согласие владельца и ветеринаров только для медицинских целей.

Согласие на информированное согласие Статейная комиссия

Согласие на информированное согласие было получено от владельцев животных, использованных в этом исследовании.

Доступ к данным

Оригинальные вклады, представленные в этой работе, включены в статью. Дополнительные запросы можно направлять соответствующим авторам.

Конфликты интересов

Авторы заявляют о отсутствии конфликтов интересов.

Сокращения

Следующие сокращения используются в этой статье: MM Мультиплексная миелома A Доксирубин ALP Алкалиновая фосфатаза ALT Аланин аминотрансфераза ASCT Автологичная стволовая клеточная трансплантация B Бортезомиб BUN Белок мочи C Карфилзомиб CR Полное ремиссия CT Компьютерная томография CTV Клиническая объемная цель Циклофосфамид D Дексаметазон FNA Микропробы с тонкой иглой GLOB Глобулин GTV Общий объем опухоли HVS Гипервискозность синдрома I Иксазомиб L Ломустин M Мелфалан MP Мелфалан и преднизолон MRI Магнитно-резонансная томография NSAID Нестероидные противовоспалительные препараты ORRs Общие показатели ответа P Преднизолон RT Радиотерапия S Сорафениб SINEs Селективные ингибиторы ядерного экспорта T Токераниб TKIs Тирозиновые киназы TP Общий белок V Винкристин VAD Винкристин-доксирубин-дексаметазон VCOG-CTCAE v2 Ветеринарная кооперативная онкологическая группа — общие критерии терминов для оценки побочных эффектов Ver Вердинексор VMAT Волюметрическая модулированная дуговая терапия XPO1 Ингибитор экспорта-1

Ссылки

1. Osborne C.A. Perman V. Sautter J.H. Stevens J.B. Hanlon G.F. Мультиплексная миелома в собаке J. Am. Vet. Med. Assoc. 1968 153 1300 1319 5748474

2. MacEwen E.G. Hurvitz A.I. Диагностика и лечение моноклональных гамма-патологий Vet. Clin. N. Am. 1977 7 119 132 10.1016/S0091-0279(77)50010-X 403649

3. Thrall M.A. Лимфопролиферативные расстройства. Лимфоцитарная лейкемия и плазмоцитарная миелома Vet. Clin. N. Am. Small. Anim. Pract. 1981 11 321 347 10.1016/S0195-5616(81)50033-7 7032049

4. Priester W.A. McKay F.W. Возникновение опухолей у домашних животных National Cancer Institute Бэйдеса, МД, США 1980 1 210 7254313

5. Этингер С.Д. Фелдман Э.С. Коте Э. Ettinger’s Textbook of Veterinary Internal Medicine-eBook: Ettinger’s Textbook of Veterinary Internal Medicine-eBook 9th ed. Elsevier Health Sciences Амстердам, Нидерланды 2024

6. Матус Р.Е. Лейфер С.Е. МакЭн Э.Г. Хурвич А.И. Прогностические факторы для множественной миеломы у собак J. Am. Vet. Med. Assoc. 1986 188 1288 1292 10.2460/javma.1986.188.11.1288 3721983

7. Фернандес Р. Чон Э. Сравнение двух протоколов мелфалана и оценка исходов и прогностических факторов множественной миеломы у собак J. Vet. Intern. Med. 2018 32 1060 1069 10.1111/jvim.15084 29566439 PMC5980396

8. Мунди Г.Р. Бертолини Д.Р. Костная деструкция и гиперкалиемия в плазмоцитарной миеломе Семин. Онкол. 1986 13 291 299 2945254

9. Тедди Л. Силвестер С.Р. О’Коннор К.С. Хьюм К.Р. Циклическое 10-дневное дозирование мелфалана для кanine множественной миеломы Вет. Комп. Онк. 2023 21 533 540 10.1111/vco.12916 37277928

10. Браун П. Кристенсен Н. Лангова В. Долгосрочная выживаемость собаки с биклональной множественной миеломой Австр. Вет. Практ. 2014 44 621

11. Вайл Д.М. Тхэм Д.Н. Липтак Дж.М. Вайт и МакЭвен Смалл Анимал Клиническая Онкология-Э-книга 6-е изд. Elsevier Health Sciences Амстердам, Нидерланды 2019

12. Тсэнг Р.В. Кэмпбелл Б.А. Года J.S. Kelsey C.R. Kirova Y.M. Parikh R.R. Ng A.K. Ricardi U. Suh C.O. Mauch P.M. Радиотерапия для изолированной плазмоцитарной опухоли и мультиплексной миеломы: Руководство от Международной ассоциации радиотерапии и онкологии Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2018 101 794 808 10.1016/j.ijrobp.2018.05.009 29976492

13. Elliott J. Looper J. Keyerleber M. Turek M. Blackwood L. Henry J. Gieger T. Ответ и исходы после радиотерапии крупных плазмоцитарных опухолей у собак Vet. Comp. Oncol. 2020 18 718 726 10.1111/vco.12600 32419347

14. Reising A.J. Donnelly L.L. Flesner B.K. Maitz C.A. Bryan J.N. Изолированные костные плазмоцитарные опухоли у собак: 13 случаи (2004–2019) J. Small. Anim. Pract. 2021 62 1114 1121 10.1111/jsap.13411 34467522 PMC9292964

15. Русбриддж C. Вилер С.Дж. Ламб С.Р. Пейдж Р.Л. Кармайкел С. Брейрли М.Дж. Вертебральные плазматические клеточные опухоли в 8 собаках J. Vet. Intern. Med. 1999 13 126 133 10.1111/j.1939-1676.1999.tb01140.x 10225602

16. Йоханес C.M. Что вам нужно знать о новых методах лечения рака у собак Today’s Vet. Pr. 2022 12 42 48

17. Саба C.F. Викери К.Р. Кларкфилд C.A. Бьюргес К.Э. Филлипс Б. Вейл Д.М. Вайт З.М. Моржес М.А. Фан Т.М. Тамм Д.Х. Rabacfosadine для рецидивирующего б-клеточного лимфомы у собак: эффективность и профиль побочных эффектов различных доз 2 Вет. Комп. Онког. 2018 16 E76 E82 10.1111/vco.12337 28891260

18. Weishaar K.M. Wright Z.M. Rosenberg M.P. Post G.S. McDaniel J.A. Clifford C.A. Phillips B.S. Bergman P.J. Randall E.K. Avery A.C. Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование рабафосадина у собак с лимфомой Ж. Вет. Интерн. Мед. 2022 36 215 226 10.1111/jvim.16341 34952995 PMC8783351

19. Sadowski A.R. Gardner H.L. Borgatti A. Wilson H. Vail D.M. Lachowicz J. Manley C. Turner A. Klein M.K. Waite A. Фаза II исследование усвоения узкого ингибитора экспорта ядра (SINE) KPT-335 (verdinexor) у собак с лимфомой BMC Vet. Res. 2018 14 250 10.1186/s12917-018-1587-9 30143046 PMC6109271

20. Тани Х. Миямото Р. Миязаки Т. Оники С. Тамура К. Бонкобара М. Казус кота с множественной миеломой, леченный бортезомибом BMC Vet. Res. 2022 18 384 10.1186/s12917-022-03484-1 36324112 PMC9632122

21. Сонневелд П. Димополос М.А. Боккадоро М. Квач Х. Хо П.Дж. Бексак М. Хулин С. Антониоли Э. Лелеу Х. Мангиакавалли С. Даратумумаб, Бортезомиб, Леналидомид и Дексаметазон для множественной миеломы N. Engl. J. Med. 2024 390 301 313 10.1056/NEJMoa2312054 38084760

22. Куроукис Т.С. Балдассарре Ф.Г. Хейнс А.Э. Имри К. Рейс Д.Э. Чунг М.С. Бортезомиб в множественной миеломе: систематический обзор и клинические рассмотрения Curr. Oncol. 2014 21 e573 e603 10.3747/co.21.1798 25089109 PMC4117625

23. Kapoor P. Ramakrishnan V. Rajkumar S.V. Бортецомиб в комбинации с терапией множественной миеломы Semin. Hematol. 2012 49 228 242 10.1053/j.seminhematol.2012.04.010 22726546 PMC3597231

24. Cantadori L.O. Gaiolla R.D. Nunes-Nogueira V.D.S. Влияние бортецомиба на лечение множественной миеломы: протокол систематического обзора BMJ Open 2022 12 e061808 10.1136/bmjopen-2022-061808 PMC9240935 35768117

25. Mitsiades C.S. Mitsiades N.S. McMullan C.J. Poulaki V. Shringarpure R. Akiyama M. Hideshima T. Chauhan D. Joseph M. Libermann T.A. Ингибирование инсулинового рецептора-1 тирозиновой киназы как терапевтическая стратегия для мультиплексной миеломы, других гематологических злокачественных опухолей и твердых опухолей Cancer Cell 2004 5 221 230 10.1016/S1535-6108(04)00050-9 15050914

26. Lind J. Czernilofsky F. Vallet S. Podar K. Новые протеинкиназные ингибиторы для лечения мультиплексной миеломы Expert Opin. Emerg. Drugs 2019 24 133 152 10.1080/14728214.2019.1647165 31327278

27. LeBlanc A.K. Atherton M. Bentley R.T. Boudreau C.E. Burton J.H. Curran K.M. Dow S. Giuffrida M.A. Kellihan H.B. Mason N.J. Ветеринарная кооперативная онкологическая группа — общие критерии терминов для оценки побочных эффектов (VCOG-CTCAE v2) после исследовательской терапии у собак и кошек Vet. Comp. Oncol. 2021 19 311 352 10.1111/vco.12677 33427378 PMC8248125

28. Алексаниан Р. Барлоги Б. Тюккер С. Регимы на основе VAD как первичное лечение множественной миеломы Am. J. Hematol. 1990 33 86 89 10.1002/ajh.2830330203 2301376

29. Танака Т. Аки Yoshi H. Шимазаки H. Аоки M. Охава F. Регим химиотерапии VAD у молодой собаки с множественной миеломой Jpn. J. Vet. Med. Assoc. 2010 63 797 801 10.12935/jvma.63.797

30. Чен B. Цай L. Чжоу F. Управление острым сдавлением спинного мозга при множественной миеломе Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021 160 103205 10.1016/j.critrevonc.2020.103205 33387626

31. Триведи Р.Дж. Сдавление спинного мозга как следствие спинного плазматического лимфомы у пациента с множественной миеломой: кейс-репорт Clin. Pract. 2021 11 124 130 10.3390/clinpract11010018 33668980 PMC7930977

32. Элхаммали А. Амини Б. Лудмиров Е.Б. Гунтер Дж.Р. Мильгром С.А. Пинникс С.С. Андраос Т. Йодер А. Вебер Д. Орлowski Р. Новый парадигм для радиотерапии в множественной миеломе: более низкий, но эффективный дозированный лучевой облучения, чтобы избежать радиационной токсичности Haematologica 2020 105 e355 e357 10.3324/haematol.2019.235804 31919088 PMC7327656

33. Марк Д. Гилбо П. Мешреи Р. Галы М. Локальная радиотерапия для паллиативного лечения пациентов с Многофакторная миелома позвоночника Front. Oncol. 2019 9 601 10.3389/fonc.2019.00601 31334121 PMC6621643

34. Vlodaver E.M. Keating M.K. Bidot W.A. Bruyette D.S. Rosenkrantz W.S. Efficacy of verdinexor for the treatment of naive canine epitheliotropic cutaneous T-cell lymphoma: An open-label pilot study Vet. Dermatol. 2024 35 536 546 10.1111/vde.13280 39074816

35. Londhe P. Gutwillig M. London C. Targeted Therapies in Veterinary Oncology Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 2019 49 917 931 10.1016/j.cvsm.2019.04.005 31186124

36. Vogl D.T. Dingli D. Cornell R.F. Huff C.A. Jagannath S. Bhutani D. Zonder J. Baz R. Nooka A. Richter J. Selective Ингибирование ядерного экспорта с устным Selinexor для лечения рецидивирующего или резистентного множественного моноцитомы J. Clin. Oncol. 2018 36 859 866 10.1200/JCO.2017.75.5207 29381435 PMC6905485

37. Gounder M.M. Zer A. Tap W.D. Salah S. Dickson M.A. Gupta A.A. Keohan M.L. Loong H.H. D’Angelo S.P. Baker S. Фаза IB исследования Selinexor, первоклассный ингибитор ядерного экспорта, у пациентов с продвинутыми резистентными костными или мягкими тканями саркомами J. Clin. Oncol. 2016 34 3166 3174 10.1200/JCO.2016.67.6346 27458288 PMC5321073

38. Kuruvilla J. Savona M. Baz R. Mau-Sorensen P.M. Gabrail N. Garzon R. Stone R. Wang M. Savoie L. Martin P. Селективная ингибирование нуклеарная экспорт с селинексором у пациентов с неходжкинским лимфомой Blood 2017 129 3175 3183 10.1182/blood-2016-11-750174 28468797

39. Карaszewski K. Jędrzejczak W.W. Селинексор и другие селективные ингибиторы нуклеарного экспорта (SINEs) — новая стратегия для целевой терапии гематологическими злокачественными опухолями и твердыми опухолями Drugs Drug Candidates 2023 2 459 476 10.3390/ddc2020023

40. Saba R. Saleem N. Peace D. Долгосрочная выживаемость в результате абсцопального эффекта у пациента с мультиплексной миеломой BMJ Case Rep. 2016 2016 bcr2016215237 10.1136/bcr-2016-215237 PMC4840760 27097890

41. Kazandjian D. Dew A. Hill E. Ramirez E.G. Morrison C. Mena E. Lindenberg L. Yuan C. Maric I. Wang H.W. Avelumab, PD-L1 ингибитор, в комбинации с гипофракционной радиотерапией и абсцопальным эффектом в рецидивирующем рефрактерном множественном меланоме Oncologist 2021 26 288-e541 10.1002/onco.13712 33554406 PMC8018315

42. Gandhi U.H. Senapedis W. Baloglu E. Unger T.J. Chari A. Vogl D. Cornell R.F. Клинические последствия целевого воздействия XPO1-среди экспортного ядра в множественной меланоме Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 18 335 345 10.1016/j.clml.2018.03.003 29610030

43. Rajkumar S.V. Kumar S. Lonial S. Mateos M.V. Смoldering multiple myeloma current treatment algorithms Blood Cancer J. 2022 12 129 10.1038/s41408-022-00719-0 36064707 PMC9445066

44. Пататос К. Шекхар Т.М. Хэвис Р. Дж. През клиническая оценка ингибиторов протеасом для остеосаркомы собак и людей Вет. Комп. Онкология. 2018 16 544 553 10.1111/vco.12413 29998615

45. Преведел Н.Э. Мей М.В. Ууд Г.А. Кoomбер Б.Л. Влияние ингибиторов протеасом на ответ собаки лимфомы клеток к химиотерапии CHOP в vitro Вет. Комп. Онкология. 2024 22 96 105 10.1111/vco.12957 38237918

46. Кодера И. Игучи Т. Като Д. Икеда Н. Шинада М. Аоки С. Сога К. Ли Т. Охата Р. Косеки С. Антиопухолевое действие ингибитора протеасомы на уретральный карциному собак J. Vet. Med. Sci. 2024 86 961 965 10.1292/jvms.23-0094 39034152 PMC11422692

47. McCaughan G.J. Gandolfi S. Moore J.J. Richardson P.G. Lenalidomide, bortezomib i dexamethasone индукционная терапия для лечения ново диагностированного множественной миеломы: Практический обзор Br. J. Haematol. 2022 199 190 204 10.1111/bjh.18295 35796524 PMC9796722

48. Richardson P.G. Weller E. Lonial S. Jakubowiak A.J. Jagannath S. Raje N.S. Avigan D.E. Xie W. Ghobrial I.M. Schlossman R.L. Lenalidomide, bortezomib i dexamethasone комбинированная терапия у пациентов с ново диагностированной множественной миеломой Blood 2010 116 679 686 10.1182/blood-2010-02-268862 20385792 PMC3324254

49. London C.A. Hannah A.L. Zadovoskaya R. Chien M.B. Коллиас-Бакер К. Розенберг М. Довинг С. Поуст Г. Бушер Дж. Шеной Н. Фаза I исследования дозы-эскалирующего действия су-11654, маломолекулярного ингибитора рецепторного тирозинкиназы, у собак с спонтанными злокачественными опухолями Clin. Cancer Res. 2003 9 2755 2768 12855656

50. Фоскетт А. Манли К. Нарамор Р. Гордин И.К. Стюарт Б.М. Ханна К. Толерабельность перорального сорфениба у собак с диагнозом рака Vet. Med. Res. Rep. 2017 8 97 102 10.2147/VMRR.S149678 30050861 PMC6042486

51. Ксю Дж. Фарр Н. Эндрис В. Май Е.К. Мд Ханафиах Н.Х. Леннерс Н. Пензель Р. Вейерт В. Хо А.Д. Ширмачер П. Молекулярные сигналы в мультиплексной миеломе: Ассоциация RAS/RAF mutations и активация пути MEK/ERK Oncogenesis 2017 6 e337 10.1038/oncsis.2017.36 28504689 PMC5523069

52. Mee M.W. Faulkner S. Wood G.A. Woods J.P. Bienzle D. Coomber B.L. Longitudinal Study of Transcriptomic Changes Occurring over Six Weeks of CHOP Treatment in Canine Lymphoma Identifies Prognostic Subtypes Vet. Sci. 2024 11 540 10.3390/vetsci11110540 39591314 PMC11599011

53. Soh P.X.Y. Khatkar M.S. Williamson P. Lymphoma in Border Collies: Genome-Wide Association and Pedigree Analysis Vet. Sci. 2023 10 581 10.3390/vetsci10090581 37756103 PMC10536503

54. Kumar S. Flynn P.J. Chng W.J.J. Lei K.I.K. Allred J. Laumann K. Webster K. Герц М.А. Диспензиери А. Грейп П.R. Фаза II исследования сунитиниба (SU11248) при множественной миеломе. Кровь 2009 114 4954 10.1182/blood.V114.22.4954.4954

55. Вильгельм С. Чейн Д.S. BAY 43-9006: Препарационные данные. Текущие фармацевтические исследования 2002 8 2255 2257 10.2174/1381612023393026 12369853

56. Марконато Л. Сабаттини С. Мариси Г. Роззи Ф. Леоне В.F. Касадеи-Гардини А. Сорафениб для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы: Предварительные данные о токсичности и активности у собак. Канцерология 2020 12 1272 10.3390/cancers12051272 32443457 PMC7281367

57. Лакутур М.E. Рилли Л.M. Герами П. Гуйарт Дж. Рука кожи при лечении рака у пациентов с использованием источник: мультикиназные ингибиторы сорafenб и сунитиниб Ann. Oncol. 2008 19 1955 1961 10.1093/annonc/mdn389 18550575

58. Al Hamed R. Bazarbachi A.H. Malard F. Harousseau J.L. Mohty M. Текущее состояние аутологичной стволовой клеточной трансплантации для множественной миеломы Blood Cancer J. 2019 9 44 10.1038/s41408-019-0205-9 30962422 PMC6453900

59. Graves S.S. Storb R. Эволюция гемопоэтической клеточной трансплантации для canine blood disorders и платформы для трансплантации органов Vet. Med. Sci. 2021 7 2156 2171 10.1002/vms3.601 34390541 PMC8604109

60. Lupu M. Sullivan E.W. Westfall T.E. Little M.T. Weigler B.J. Moore P.F. Stroup P.A. Zellmer E. Kuhr C. Storb R. Использование молекулярного типирования лейкоцитов собаки для выбора донора трансплантации гематопоэтических клеток для собаки с Т-лимфомой J. Am. Vet. Med. Assoc. 2006 228 728 732 10.2460/javma.228.5.728 16506937

61. Willcox J.L. Pruitt A. Suter S.E. Аутологичная трансплантация периферической крови гематопоэтических клеток у собак с B-лимфомой J. Vet. Intern. Med. 2012 26 1155 1163 10.1111/j.1939-1676.2012.00980.x 22882500

62. Gareau A. Sekiguchi T. Warry E. Ripoll A.Z. Sullivan E. Westfall T. Chretin J. Fulton L.M. Harkey M. Storb R. Альлогенетическая трансплантация периферической крови гематопоэтических стволовых клеток для обработка собак с высоким классом B-клеточного лимфомы Vet. Comp. Oncol. 2022 20 862 870 10.1111/vco.12847 35789057 PMC9796125

63. Warry E.E. Willcox J.L. Suter S.E. Автологическая периферическая кровь гемопоэтических клеток трансплантация у собак с Т-клеточной лимфомой J. Vet. Intern. Med. 2014 28 529 537 10.1111/jvim.12302 24467413 PMC4857993

64. Benedict W. Suter S. Meritet D. Последствия постmortem патологических исследований у собак, прошедших общий телесный ионизирующий излучение и гемопоэтическую трансплантацию: серия пяти случаев с B-клеточной мультицентрической лимфомой Vet. Pathol. 2024 61 765 770 10.1177/03009858241249114 38695516

65. Suter S.E. Hamilton M.J. Sullivan E.W. Venkataraman G.M. Альлогенетическая трансплантация гематопоэтических клеток у собаки с острым лимфоцитарным лейкозом J. Am. Vet. Med. Assoc. 2015 246 994 997 10.2460/javma.246.9.994 25875671

66. van de Donk N.W. Moreau P. Plesner T. Palumbo A. Gay F. Laubach J.P. Malavasi F. Avet-Loiseau H. Mateos M.V. Sonneveld P. Клиническая эффективность и управление моноклональными антителами, мишенью которых являются38 и SLAMF7 в мультиплексной миеломе Blood 2016 127 681 695 10.1182/blood-2015-10-646810 26631114

67. van de Donk N.W.C.J. Zweegman S. Моноклональные антитела в лечении мультиплексной миеломы Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2024 38 337 360 10.1016/j.hoc.2023.12.002 38151402

68. Caserta E. Chea J. Minnix M. Poku E.K. Viola D. Vonderfecht S. Yazaki P. Crow D. Khalife J. Sanchez J.F. Copper 64–метки daratumumab как PET/CT изображение-трейнер для множественной меланомы Blood 2018 131 741 745 10.1182/blood-2017-09-807263 29301755 PMC5814935

69. Ulaner G.A. Sobol N.B. O’Donoghue J.A. Kirov A.S. Riedl C.C. Min R. Smith E. Carter L.M. Lyashchenko S.K. Lewis J.S. CD38-целевая Immuno-PET множественной меланомы: от модельных хемо-моделей до первоначальной человеческой визуализации Radiology 2020 295 606 615 10.1148/radiol.2020192621 32255416 PMC7263286

70. Perez Rogers A. Estes M. Гипервискозность StatPearls Treasure Island, FL, USA 25 30085505

71. Lippi I. Perondi F. Ross S.J. Marchetti V. Lubas G. Guidi G. Двойная фильтрация плазмафереза в собаке с множественной меланомой и синдромом гипервискозности Open Vet. J. 2015 5 108 112 10.5455/OVJ.2015.v5.i2.p108 26623375 PMC4663801

72. Moore A.R. Harris A. Jeffries C. Avery P.R. Vickery K. Ретроспективный анализ использования критериев ответа международной раковой группы меланомы в собаках с секреторной множественной меланомой J. Vet. Intern. Med. 2021 35 442 450 10.1111/jvim.15967 33215766 PMC7848390