Journal of hematology · 2025

Агрессивная экстрамеуллярная миелома, представляющая собой маленькое препятствование.

Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Wurtz PJ, McGovern K, Shah J, Stoll KE, Moore D

Аннотация

De novo extramedullary multieloma (EMM) — редкая подмножество миеломы (MM), определяемая наличием клональных плазменных клеток (PC) за пределами костного мозга. Она связана с рефракторными заболеваниями и неблагоприятными последствиями. Даже в ЭММ плазменные цитомы внутри дуоденума, джеджунум и лилум редко встречаются при меньшем количестве 70 - случаи, о которых сообщается в литературе. Здесь мы представляем особо агрессивный случай ЭММ, который привел к тому, что маленький кишечник стал преградой для внутрисветовой плазмоцитомы во время лечения миэломы. Пациент прошел хирургическую пересечение с анастомозом и был переключен на более определённую цитотоксичную химиотерапию, за которой последовали аутологические стволовые клетки. В данном случае освещаются проблемы в управлении ЭММ по сравнению со стандартными ММ и утверждается, что для дальнейшего понимания уникальной патофизиологии и улучшения общего выживания необходимы специальные клинические испытания пациентов с агрессивным ЕММ.

Оригинал публикации

Aggressive Extramedullary Multiple Myeloma Presenting as Small Bowel Obstruction.

De novo extramedullary multiple myeloma (EMM) is a rare subset of multiple myeloma (MM) defined by the presence of clonal plasma cells (PC) outside of the bone marrow. It is associated with refractory disease and adverse outcomes. Even in EMM, plasmacytomas within the duodenum, jejunum, and ileum are uncommon, with fewer than 70 cases reported in the literature. Here, we present a particularly aggressive case of EMM resulting in a small bowel obstruction secondary to an intraluminal plasmacytoma while on myeloma-directed therapy. The patient underwent surgical resection with anastomosis and was transitioned to more definitive cytotoxic chemotherapy followed by autologous stem cell rescue. This case highlights challenges in the management of EMM over standard MM and argues that dedicated clinical trials for patients with aggressive EMM are warranted to further understand the unique pathophysiology and improve overall survival.

Читать полный текст на русском ↓

Полный текст на русском

Машинный перевод · не проверен

Множественная миелома (ММ) — обычная гематологическая порча, характеризующаяся моноклонным распространением плазменных клеток в костном мозге. [ 1 ]. Подгруппа MM, известная как внематочная миелома (EMM), определяется наличием плазменных клеток за пределами костного мозга из-за потери плазменных клеток костного мозга [ 2 ]. Де ново ЭММ диагностируется при наличии внематочной болезни при первоначальном диагностике, и его ценят в 6-8% новых диагнозов MM [ 3 ]. " De novo EMM " связана с рефракторными заболеваниями и неблагоприятными клиническими последствиями [ 4 ].Когда клональные плазменные клетки распространяются вне защитной среды костного мозга, они приобретают способность к более свободному распространению, что способствует агрессивному характеру болезни. Эти плазменные клетки могут распространяться на внематочные участки, такие, как печень, кожа, почки и поджелудочная железа, что свидетельствует о переходе от типичного поведения MM и более высокой вероятности сопротивляемости к терапии. [ 5 , 6 ]. Вытекающие из этого мягкие ткани плазмацитомы могут быстро расти в их ненасытных тканях, что приводит к различным осложнениям в зависимости от их местоположения.Внешнее заболевание часто выявляется с помощью конкретных генетических и молекулярных профилей, которые связаны с основной патофизиологией развития болезни за пределами костного мозга. Они включают в себя мутации в генах, подавляющих опухоль, таких, как p53, в дополнение к активации путей сцепления клеток, таких, как киназа фокусного сцепления (FAK). Характеристики гибридизации на месте (FISH) популяции ЭММ свидетельствуют о высокой распространенности случаев исключения 17p, 1q дублирования, переноса CCND1/IGH и сложных кариетипов, что, вероятно, способствует возникновению проблем с лечением [ 2 , 7 - 10 ].Биологические характеристики ЭММ включают в себя незрелую или плазмбластическую морфологию, которая часто напоминает о современных заболеваниях в MM, включая признаки подавления костного мозга, такие как анемия и тромбоцитопенсия. Другие маркеры аналогичны маркерам трансформированной злокачественной лимфомы и включают высокий уровень лактата дегидрогеназы (ЛХД) и многоорганическое участие [ 11 ]. Даже в ЭММ плазменные цитомы внутри дуоденума, джеджунум и лилум редко встречаются при меньшем количестве 70 - случаи, о которых сообщается в литературе. Многие из стандартных вариантов лечения, используемых для лечения ММ, также доступны для лечения ЭММ, однако они не имеют надежной литературной поддержки. В настоящее время в качестве потенциального варианта изучается режим, состоящий из даратумумаба, бортезомиба, циклофосфамида и дексаметасона (ДараВЦД), с определенным успехом. [ 4 ]. Многие из применяемых методов лечения аналогичны лекарствам, используемым в традиционных MM, таким, как протеаозные ингибиторы, иммуномодулятивные препараты (IMIDs) и аутологические стволовые клетки (auto-SCR). Были предложены новые варианты лечения рефрактных заболеваний, такие, как комбинации вышеуказанных методов лечения в дополнение к тандемной терапии авто-SCR, двунаправленной терапии T-клеточной терапии (BitE) и химерик антигенной рецепторной терапии T-клетки (CAR-T) [ 12 ]. Стратегии воображения также различаются в области ЭММ, где позитронные эмиссии, связанные с томографией (ПЕТ-СТТ), доказали свою ценность для обнаружения внематочных повреждений и мониторинга реакции на лечение, даже если маркеры сыворотки не указывают на прогресс в развитии болезни. Вместе с тем ПЕТ-КТ не является частью нынешних стандартных критериев реагирования для ММ, высветив область, в которой необходимы дополнительные руководящие принципы и исследования для обеспечения надлежащего управления этим уникальным заболеванием [ 5 ]. Мы описываем случай, когда женщина среднего возраста страдала обширным внематочным заболеванием, в ходе которого были отмечены многие сложности ЭММ, включая диагностику, лечение и мониторинг.Доклад по делу А 58-year-old У женщины был диагностирован R-ISS этап III MM с обширным дополнительным участием после того, как она подала грудную плазмоцитому, что привело к сжатию корда. Учитывая вероятность быстрого неврологического ухудшения, эта плазмоцитома потребовала срочного вмешательства, чтобы предотвратить долговременные функциональные недостатки. Полные масштабы ее болезни стали очевидными с помощью дополнительной съемки, которая выявила дополнительные дополнительные плазменные цитомы, расположенные в левом хороиде, левом церебральном полушарии дура и мягких тканях вокруг правой орбиты.Анализ хромосомы (рис. 1 ) [ 1 , 7 , 8 ] и FISH 2 ) из ее диагностической биопсии костного мозга был обнаружен сложный кариотип с тетрасом и eight Трисомии (многие из которых обычно не связаны с MM) вместе с особенно агрессивной п53-мутации. Рисунок 1 Результаты цитогенетики. Выводы с звездочкой (*) имеют установившуюся связь с множественной миэломой [ 1 , 7 , 8 ]. Н/А: не применимо; Хр: хромосома. Рисунок 2 Результаты гибридизации флюоресценции in situ (FISH). Она начала первую терапию со стандартной дозой бортезомиба, линалидомида и дексаметазона (RVD). После 4 За несколько месяцев лечения она получила очень хороший частичный ответ (VGPR), о чем свидетельствуют полная серологическая ремиссия, отсутствие M-spike на электрофорезе иммунофиксации (IFXE) и нормализация свободных световых цепочек (FLC) и их соотношение. Однако в ходе последующей работы ПЕТ-КТ были выявлены новые внематочные плазменные цитомы, которые развивались, несмотря на серологическое улучшение. К сожалению, ее клинический курс был еще больше осложнен несколькими патологическими переломами, вызванными обширным участием в скелете, что в конечном счете потребовало хирургического ремонта. Переход от ОВД к терапии второй линии был отложен в результате 6 Неделями, чтобы можно было зажить перелом. Были инициированы стандартная доза карфилзомиба, даратумумаба и дексаметасона (DKD), в результате чего ПЕТ-CT частично отреагировала (PR) и продолжилась нормализация цепочек освещения сыворотки. В ходе третьего цикла у неё появилась нормоцитическая анемия, несоразмерная ожидаемой пикантопенсии режима. Дальнейший анализ показал, что железо 15, насыщение железом 6%, и феррит 74. Было сделано вливание железа; однако состояние анемии у пациента продолжалось, и она стала зависимой от переливания. Повторяющиеся исследования железа показали хроническую нехватку железа, что вызывает обеспокоенность по поводу асимптомной потери крови, и было запланировано срочное проведение эндоскопии.Прежде чем сделать эндоскопию, она появлялась с острой болью в животе, оральной нетерпимостью и запором. КТ брюшной полости продемонстрировала в левом нижнем квадранте интероэнтерический кишечник, что привело к проксимальному мелкому ограждению кишечника (SBO). Внутри кишечника было высказано предположение о том, что внутриосвещенная мягкая ткань должна измеряться до 2.2 см (рис. 3 ). Была проведена общая хирургическая экспертиза, и была установлена назогазтрическая трубка. Внутри 24 h) после многодисциплинарного обсуждения пациент был доставлен в операционную для диагностической лапароскопии. Прямая визуализация выявила обширное расширение петлей проксимального малого кишечника от вторичного кишечника до внутриосвещенной массы, что вызвало консультации с хирургической онкологией. Операция была преобразована в вертикальную инфромилическую лапаротомию, чтобы можно было провести официальное онкологическое резекцию. Задействованный сегмент небольшого кишечника был перерезан 5 Пределы см проксимально и дискретно, позволяющие производить соответствующий отбор проб мезентерии и лимфатического узла.Рисунок 3 Проекция максимальной силы света (MIP) FDG PET/CT a), которая была взята 2 За несколько месяцев до презентации была продемонстрирована смешанная реакция на медицинскую терапию, при этом заметное поглощение радиотрацера было видно в массах левого задних четвертого ребра, правых задних мягких тканей грудной клетки и более крупных трокантеров (синие стрелки). Физологическая радиотракторная активность видна в системе сбора почек, мочевом пузыре и небольших кишечника. Противоположная КТ (b, c) выявила инфекционную интонентную интуицию (красные стрелки) в левом нижнем квадранте с небольшим кишечником вверху. В качестве исходной точки для кишечника (желтая стрелка) с декомпрессированным дистальным маленьким кишечником предполагается наличие массы мягких тканей. FDG PET/CT: фтордеоксиглукоза позитрона выбросов томографии/компьютерной томографии. Наглядный анализ образца резекции показал, что экзофитическая интралюминирующая маленькая масса кишечника, измеренная по массе 2.9 см в размерах и измерении второго фокуса 0.5 cm в размерах, представляющих изношенный лимфатический узел. Гистологический анализ показал диффузное распространение нетипичных плазменных клеток с потерей нормальной архитектуры лимфатического узла. CD138 Imonitistochemistry (IIC) выявила неопластические клетки, а вирус Эпштейн Барр (EBV) на месте гибридизировался отрицательно. Cappa/lambda IHC демонстрировала переменную позитивность для каппы и была отрицательной для лямбды в неопластических клетках (Fig. 4 ). Рисунок 4 Гистологические секции большого экзофитического внутриосвещенного кишечника, показывающие высокосортное новообразование плазменной клетки а) положительное для CD138 b), в различной степени положительное для Каппы IHC с) и отрицательное для лямбды IHC d). H&E: гематоксилин и эозин; IHC: иммунохистохимия. После выздоровления была начата цитотоксичная химиотерапия с использованием бортезомиба, дексаметасона, талидомида, кисплатина, циклофосфамида, этосайда (VTD-PCE). Обычно мы использовали бы VTD-PACE (один и тот же режим, но с доксорубицином). Однако в данном случае доксорубицин удерживался из-за одновременной доставки радиации для расширения плазмоцитомы на основе дураля. Two Циклы VTD-PCE вызвали VGPR на основе PET-CT, и впоследствии она прошла консолидацию с мелфаланом, за которым последовала автоSCR. К сожалению, ее клинический курс был еще больше осложнен прогрессивной плазмоцитомой печени, что в конечном счете привело к острой печени и, в конечном счете, к смерти, когда она находилась под домашним присмотром. Дискуссия Extramedulary mieloma представляет собой особенно серьезную форму MM, которая определяется наличием болезни за пределами костного мозга. Хотя ЭММ все шире признается в связи с его сложной цитогенетикой, рефрактной болезнью и неблагоприятными клиническими последствиями, ощущается нехватка литературы, посвященной конкретным режимам лечения. One Проблема заключается в том, что не существует строгих универсальных клинических критериев для определения ЭММ; однако оно в значительной степени определяется клетками миэломы, выходящими из костного мозга и проникающих тканей [ 13 ]. Режимы лечения основаны на методах лечения, применяемых для MM; однако широкий спектр имеющихся методов лечения дает врачам множество вариантов. Кроме того, границы MM быстро эволюционируют по мере частого появления новых методов лечения. С учетом того, что ЭММ в своей основе представляет собой высокорисковый MM, многие из режимов лечения экстраполируются на основе данных, основанных на лечении высокорисковых MM. Леналидомид, как представляется, в значительной степени эффективен [ 14 ], но главным образом в сочетании с протеазным ингибитором, с бортезомибами, в частности демонстрирующими эффективность ЭММ [ 15 ]. Это является отражением склонности бортезомибцев лечить болезни повышенного риска и принимать меры по преодолению t (().4;14) и del(17p) [ 16 ]. К широко используемым режимам запуска относятся карфилзомиб, линалидомид, дексаметасон (КРД) и VRD, при этом KRD не свидетельствует о выживании без прогрессирования (PFS) с большей токсичностью и связанной с лечением смертностью в ходе испытания, что, в частности, исключает пациентов с повышенным риском. [ 17 ]. С учетом этого стандартный VRD был запущен спереди, что привело к образованию VGPR с помощью маркеров сыворотки, несмотря на стойкость плазмоцитомы. [ 18 - 21 ]. Даже несмотря на то, что она была в серологическом VGPR, это не была точная характеристика состояния ее болезни, учитывая ее стойкую плазменную цитому. Таким образом, следующий целевой режим был направлен на повторное восстановление MM в DKD. Решение об использовании DKD основывалось на исследованиях, демонстрирующих эффективность при рефрактных заболеваниях, а также на данных, подтверждающих использование карфилзомиба для пациентов с повышенным риском [ 22 ]. Вместе с тем данные по ЭММ были основаны главным образом на сообщениях о конкретных случаях, учитывая нехватку литературы в поддержку конкретных режимов для лечения ЭММ. Некоторые сообщения говорят о том, что Daratumumumab может иметь ограниченную эффективность в ЭММ из-за снижения уровней CD38-выражения в плазменных клетках ЭММ [ 23 ]. Однако one опыт показал скромную эффективность ЭММ [ 24 ], что поддерживало наше использование в этом пациенте. Карфилзомиб, как представляется, эффективен у пациентов с высокой степенью риска, но имеется ограниченное число сообщений о его применении в экстрамуллярных заболеваниях: one случай, в котором конкретно упоминается долговременный полный ответ в сочетании с дексаметазоном [ 25 ]. Несмотря на то, что наши пациенты болели как первой, так и второй терапией с участием этих агентов, наша болезнь прогрессировала, о чем свидетельствует появление новых экстрамуллярных плазменных цитом, несмотря на то, что ее сероологические маркеры указывают на PR. Это указывает на ограничения, связанные с использованием сыворотки М-протеина или световых цепочек для мониторинга заболеваний в ЕММ. В отличие от обычных ММ, где эти маркеры служат надежными признаками бремени болезней, ЭММ часто характеризуется несекретарским или низкосекретным поведением, когда клетки опухоли производят минимальные или не поддаются обнаружению М-протеин или FLC. Это несоответствие было подчеркнуто one Уникальные задачи в области управления ЭММ: традиционные сероологические маркеры, такие, как M-протеин и сыворотка-ФЛК, могут не точно отражать бремя болезней в экстрамульгационных случаях, особенно в случае заболеваний, не связанных с секретарством или низким уровнем секретности [ 26 ].С учетом ее многочисленных осложнений и хронических заболеваний она была первоначально не в состоянии удовлетворять критериям для авто-SCR, что потребовало применения этих методов лечения для преодоления своих осложнений с целью создания возможности для авто-SCR в будущем. One Одним из наиболее сложных аспектов управления ЭММ является его слабая реакция на лекарства, которые составляют краеугольный камень большинства стандартных режимов MM. В этом случае болезнь была отторжена до лечения первой и второй строк с протеаозными ингибиторами и IMID, что потребовало перехода к более интенсивной цитотоксичной химиотерапии с VTD-PACE (модифицированной с VTD-PCE). Этот режим обычно используется для преодоления авто-SCR, особенно в подгруппе пациентов, таких, как лейкемия плазменных клеток или ЭММ. В руководящих принципах Американского общества клинической онкологии (АСКО) предлагается использовать его в этой группе населения. [ 27 ], в то время как некоторые исследования поддерживают его использование для лечения сильного рецидива или рефракторного заболевания [ 28 ]. Помимо стандартной химиотерапии, радиационная терапия была одним из ключевых элементов лечения этой болезни и была направлена главным образом на улучшение симптомов. Радиация особенно полезна для контроля локального бремени опухоли и облегчения симптомов, связанных с плазменно-цитомами [ 27 ], такие, как сжатие спинного мозга и SBO, как показано в данном случае [ 29 ]. Вместе с тем следует тщательно изучить вопрос об использовании излучения в ЕММ, с тем чтобы избежать дублирования токсинов, особенно в тех случаях, когда они используются наряду с системной обработкой. Во избежание осложнений доксорубицин удерживался в режиме VTD-PACE (VTD-PCE) для ограничения риска отзыва радиации в сочетании с радиацией. Это повышает ценность мультимодального подхода (комбинирование системной терапии, радиации и возможной хирургии) в качестве стратегии по борьбе с заболеваниями у пациентов с ЭММ. Другие осложнения в этом случае были связаны с токсикоманией. В то время как с DKD ожидается panketopenia, когда анемия происходит несоразмерно ожидаемой степени нейтропенсии и тромбоцитопенсии, следует рассмотреть вопрос об оценке сопутствующих этиологии для анемии. В исследовании, сравнивающем DKD с другими режимами, наиболее распространенный класс 3 или более высокие гематоологические неблагоприятные явления в группе DKD были тромбоцитопенсиями.32%), анемия (анемия)22%), и нейтральность (Neutropenia)16%) [ 30 ]. Еще один недавний анализ первоначального исследования DKD показал, что тромбоцитопенсия является гораздо более распространенным побочным эффектом, чем анемия, с сильной анемией, 17.5% Число пациентов по сравнению с 24.7% пациентов, страдающих тромбоцитопенией [ 31 ]. Таким образом, подавление эритропоисиса (ведущего к анемии) является, как правило, частью более широкой схемы подавления костного мозга, которая также влияет на лейкопоисис и тромбопоисисис, что приводит к нейтропении и тромбоцитопенсии. [ 32 ]. В данном случае наличие острой железодефицитной анемии побудило к проведению оценки на предмет малабсорбции и потери крови. Учитывая стероидный позвонок для лечения миеломы, главной дифференциальной дифференциальной диагностикой была болезнь пептической язвы, несмотря на терапию ингибитора протонных насосов и отсутствие желудочно-кишечных (ГИ) симптомов. Неожиданно, в течение нескольких недель, она разработала вторичную систему SBO до плазмоцитомы в создании обычных цепочек сыворотки. В этой связи дискуссии о преимуществах цитотоксичной химиотерапии при лечении ЕММ были тщательно взвешены с учетом потенциальной токсичности. Это имеет важнейшее значение для этих пациентов, особенно в тех случаях, когда в силу лежащего в их основе состояния они сталкиваются с проблемами в работе органов или пониженной производительности. Повсеместное заболевание пациентов уже привело к патологическим переломам и ухудшению анемии, что еще больше затруднило ее уход и вызвало задержки с лечением. Комбинированные режимы, включающие алкилирующие вещества и другие цитотоксичные препараты, требуют тщательного контроля за неблагоприятными последствиями, поскольку эти методы могут существенно повлиять на количество крови и повысить риск инфицирования или повреждения органов. Несмотря на эти риски, агрессивное лечение может быть оправдано в случае рефрактного ЭММ, где выживаемость зачастую меньше 6 Месяцев, для повышения доли респондентов и увеличения выживаемости. Цитогенетическая характеристика, наблюдаемая в ЭММ, является одной из областей текущих исследований. Многие генетические аномалии, такие как P53 мутации, CCND1/IGH транслокации и многочисленные хромосомные вариации, указывают на то, что ЭММ может иметь особый геномный ландшафт, который движет своим агрессивным фенотипом, что ведет к его устойчивости к лечению [ 33 ]. Т (t)11; 14), обычно не сопряженное с повышенным риском перемещение, способствует потере костного мозга и часто встречается в плазменной лейкемии (ПХЛ). Высокая распространенность t(t)11;14) в PCL, который характеризуется наличием циркуляционных плазменных клеток, предполагает, что это перемещение может сыграть определенную роль в обеспечении выживания и распространения плазменных клеток за пределами костного мозга. Необходимы дальнейшие исследования, однако это подкрепляется выводами о том, что в некоторых случаях ПХЛ и внематочные заболевания (ЭМД) имеют определенные цитогенетические свойства, включая t ((t))11;14) [ 34 ]. Исследования, посвященные молекулярным и генетическим характеристикам ЭММ, могут дать представление о целевых методах лечения, адаптированных к этим конкретным мутациям, что может привести к улучшению результатов. Например, агенты, направленные на трассу p53, ингибиторы на контрольно-пропускных пунктах или новые небольшие молекулы, которые препятствуют конкретным транслокациям, могут открыть новые возможности для обработки ЭММ. До тех пор пока эти целенаправленные подходы не станут доступными, цитотоксичная химиотерапия и индивидуализированный мультимодальный подход остаются основой лечения, хотя их эффективность является ограниченной. По мере того, как границы MM продолжают эволюционировать, такие методы лечения, как CAR-T, Bites и моноклонные антитела, скорее всего, будут играть более значительную роль в терапии, что может улучшить результаты для пациентов с повышенным риском, таких как пациенты с ЕММ. С перспективной терапией, возможно, необходимость аутологической трансплантации станет менее заметной терапией для высокорисковых MM. Одним из важнейших инструментов для оценки внематочной болезни является ПЕТ-КТ, что позволяет выявлять внематочные плазменные цитомы и контролировать реакцию на лечение. Эта болезнь пациента примечательна как для сложной цитогенетики, так и для плазменной цитомы, несмотря на нормальные маркеры сыворотки, прошла стандартную первую и вторую линии лечения MM. Таким образом, для контроля за лечением, которое не требуется в стандартном MM, но получает все большее признание в управлении ЭММ, потребовались серийные ПЕТ-ХТ. [ 5 , 35 ]. В случае с пациентом, ее маркеры сыворотки были ненадежны, потому что она продолжала развивать экстрамеуллярные плазменные цитомы. Американское общество гематологии (ASH) в своем докладе < < Как я лечу ЭММ > > рекомендует использовать ПЕТ-КТ для наблюдения в контексте клинической озабоченности по поводу ЭММ, легкой цепи эвакуации или несекретарского заболевания [ 5 ]. Это подтверждается рекомендацией Международной рабочей группы " Миэлома " , касающейся использования ПЕТ-КТ, в которой этот метод используется на более регулярной основе для проведения различия между активными и неактивными заболеваниями [ 36 ]. В настоящее время ПЕТ-КТ не включена в критерии Национальной комплексной сети по борьбе с раком (НКСН) для оценки реакции в ММ, однако ее роль в ЭММ становится все более активной. Это подтверждает необходимость в консенсусных руководящих принципах, которые включали бы ПЕТ-КТ в качестве стандартного инструмента в ЭММ, поскольку они могут иметь существенно важное значение для точной оценки заболеваний и принятия терапевтических решений в этой подгруппе пациентов, страдающих миеломой.Заключения Refractory EMM сопряжены с мрачным прогнозом, при этом общее выживание часто ниже 6 месяцев. Учитывая масштабы внематочной болезни и участие центральной нервной системы (СНС) в презентации, более раннее агрессивное лечение могло предотвратить такие осложнения, как маленькая плазменная кишечница, хотя исходный функциональный статус ограничил этот вариант. Задержки с системной терапией наносят ущерб, подчеркивая острую необходимость клинических испытаний для разъяснения уникальной патофизиологии ЭММ и улучшения результатов. Анализ подгруппы в рамках более широких перспективных испытаний мог бы дать представление о специальных подходах к этому агрессивному подтипу.Изображение с ПЕТ-КТ позволило точно оценить прогресс и реакцию на заболевания, поскольку традиционные серологичные маркеры ненадежны из-за несекретарности болезни. Руководящие принципы, содержащие стандартные протоколы визуализации, могли бы повысить способность клинических работников осуществлять мониторинг бремени заболеваний, особенно в таких случаях, когда они не являются секретарскими или мало секретарскими. В конечном счете, это дело подчеркивает необходимость применения высоко индивидуализированного подхода к ЭММ, использования молекулярных знаний, передовых изображений и мультимодальных методов лечения для решения сложных проблем. В нем освещаются уникальные проблемы, связанные с лечением, в том числе ограничения стандартных методов лечения миэломы. Важное значение имеет усовершенствованный мониторинг изображений с помощью ПЕТ-КТ, поскольку серологический мониторинг может оказаться ненадежным. Наконец, была подчеркнута необходимость мультимодального подхода: радиационная терапия эффективно контролирует локальные плазмоцитомы, в то время как системные ответные меры требуют цитотоксичной химиотерапии на основе алкилатора. Приоритизируя клинические испытания, молекулярное профилирование и индивидуализированные стратегии лечения, медицина может продвинуться в направлении лучших результатов для пациентов с этой сложной и агрессивной формой миеломы.В настоящем документе излагаются мнения автора (авторов) и не отражены официальная политика или позиция Агентства по охране здоровья, Медицинского центра Брукской армии, министерства обороны или любых учреждений при правительстве США. Заявление о финансировании подается через Женевский фонд, но еще не предоставлено. Ни одна из сторон/авторов не имеет конфликта интересов. Пациент подписал осознанное согласие и зачитал и одобрил проект. Каждый автор в равной степени участвовал в подготовке настоящего доклада. Пол Джей. Wurtz и Kevin McGovern написали компоненты, помогали с компоновкой изображений и надписями и редактировали рукопись. Джейми Шах провел обзор литературы, подготовил патологические изображения и субтитры и отредактировал рукопись. Девин Мур написал составные части рукописи и отредактировал завершенную рукопись. Кристин Э. Столла провела обзор литературы, написала компоненты и отредактировала рукопись. Авторы заявляют, что данные, подтверждающие выводы этого исследования, имеются в рамках данной статьи. Справочные материалы

1. Kowan AJ, Green DJ, Kwok M, Lee S, Coffey DG, Holmberg LA, Tuason S. et al. Диагноз и управление множественной миеломой: обзор. Джема. 2022;327(В тыс.5):464–477..дои: 10.1001Джама.2022.0003.

2. Занвар С, Хо М, Лин И, Капур П, Биндер М, Буади ФК, Диспензиери А. и др. Естественная история, прогнозы развития внематочной болезни и результаты лечения пациентов с экстрамеуллярной множественной миеломой. Джей Гематол. 2023;98(В тыс.10):1540–1549..дои: 10.1002- Вау.27023.

3. Клинок J, Fernandes de Larrea C, Rosinol L, Cibeira MT, Jimenez R, Powles R. Мягкие плазменные цитомы в множестве миеломы: частотность, механизмы экстрамуллярного распространения и подход к лечению. Джей Клин Онкол. 2011;29(В тыс.28):3805–3812..дои: 10.1200/ JCO.2011.34.9290.

4. Усмани СЗ, Хек С, Митчелл А, Шимонифка Дж., Наир Б, Хёринг А, Алсаид И. и др. Экстремальные заболевания предвещают плохое прогнозирование в множестве миеломы и перепредставлены в болезнях повышенного риска даже в эпоху новых агентов. Haematologica. 2012;97(В тыс.11):1761–1767..дои: 10.3324Хематол.2012.065698.

5. Touzau C, Morau P. Как я отношусь к внематочной миэломе. Кровь. 2016;127(В тыс.8):971–976..дои: 10.1182/blood-2015-07-635383.

6. Вайнсток М, Ghobrial IM. Множественная миелома. Лейк Лимфома. 2013;54(В тыс.6):1135–1141..дои: 10.3109/10428194.2012.740562.

7. Лю И, Желуль Ф, Чжан И, Бхавсар Т, Хо С, Рао М, Льюис Н. и др. Генетическая основа экстрамуллярной плазменной трансформации множественных миелом. Джей Сёрг Патол. 2020;44(В тыс.6):838–848..дои: 10.1097/ССА.0000000000001459.

8. МакАвера Р, Куинн Джей, Мерфи П, Глейви С. Генетические аномалии в многократной миеломе. Интуар J Mol Sci. 2023;24(В тыс.14):11259..дои: 10.3390/imms241411259.

9. Вайнсток М, Альджаваи И, Морган Э., Лаубах Дж., Гэннон М, Рокаро АМ, Варга К. и др. Частота и клинические особенности внематочной множественной миеломы у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток. Бр Джей Хэматол. 2015;169(В тыс.6):851–858..дои: 10.1111- Бшш.13383.

10. Вареттони М, Корсо А, Пика Г, Маньякавалли С, Паскутто С, Лаззарино М. Частотность, характерные особенности и последствия внематочной болезни в множестве миеломы: продольное исследование 1003 Последовательные пациенты. Энн Онкол. 2010;21(В тыс.2):325–330..дои: 10.1093/ annonc/mdp329.

11. Bexac M, Tuglular T, Gay F, Mina R, Katodritou E, Unal A, Cavo M. et al. Эффективность даратумумаба в сочетании с бортезомидом, циклофосфамидом и дексаметазоном для лечения нескольких больных миеломой, страдающих внематочным заболеванием: исследование Европейской сети миеломы (EMN19) 2022;11(Дополнение) 1):10177–10179..дои: 10.1182/blood-2022-160004.

12. Rosinol L, Beksac M, Zagni E, Van de Donk N, Anderson KC, Badros A, Caers J. et al. Экспертный обзор плазменной цитомы мягких тканей в множестве миелом: определение, оценка заболеваний и соображения, касающиеся лечения. Бр Джей Хэматол. 2021;194(В тыс.3):496–507..дои: 10.1111- Бшш.17338.

13. Чэнь И, Тао С, Чжэн Х, Ши И, Чжан Л, Чэнь К, Хэ З. и др. Исследования в области лечения множественных миэломы внематочной формы. Гематология. 2021;26(В тыс.1):985–994..дои: 10.1080/16078454.2021.2005310.

14. Ванг Дж, Шэнь Н, Шэнь Х, Чжан Р, Цзинь И, Ли Дж, Чэнь Л. Тенденции к выживанию и прогнозные факторы у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождаются внематочным заболеванием. Энн Мед. 2023;55(В тыс.2):2281657..дои: 10.1080/07853890.2023.2281657.

15. Лаура Р, Сибейра МТ, Урибуру С, Янторно С, Саламеро О, Клэйд Дж., Монтсеррат Е. Бортезомиб: эффективный агент в внематочной болезни во множестве миеломы. Юр Джей Хэматол. 2006;76(В тыс.5):405–408..дои: 10.1111/Дж.0902-4441.2005.t01-1-EJH2462Х.

16. Эль-Гаммаз АМ, Абдельвахед Е. Инъекция на основе Бортезомиба улучшает безподвижное выживание пациентов миэломы, у которых 17 p удаляется и/или t()4;14) и преодолевает их неблагоприятные прогнозы. Энн Гематол. 2016;95(В тыс.8):1315–1321..дои: 10.1007/s00277-016-2692-0.

17. Kumar SK, Jacobus SJ, Cohen AD, WaisM, Callander N, Singh AK, Parker TL. et al. Carfilzomib или bortezomib в сочетании с линалидомидом и дексаметазоном для пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой без намерения немедленно аутологической трансплантации стволовых клеток (ENDURAND): мультицентр, открытая маркировка, phase 3Произошел случайный, контролируемый процесс. Лансет Онкол. 2020;21(В тыс.10):1317–1330..дои: 10.1016/S1470-2045(В тыс.20)30452-6.

18. Ворхис ПМ, Сборов ДВ, Лаубах Дж., Кауфман Дж., Ривз В, Родригес С., Шари А. и др. Добавление даратумумаба к линалидомиде, борцезомибе и дексаметазону для пациентов, имеющих право на трансплантацию, с недавно поставленным диагнозом множественной миеломы (ГРИФИН): окончательный анализ открытой маркировки, случайной, фазы 2 суд. Лансет Хэматол. 2023;10(В тыс.10: e825-e837. doi: 10.1016/S2352-3026(В тыс.23)00217-X.

19. Morau P, Hulin C, Perrot A, Arnulf B, Belhaj K, Benbubker L, Bene MC. et al. Ремонт даратумумаба или наблюдение после лечения борцезомиба, толдомида и дексаметазона с даратумумабом или без него и аутологическая трансплантация стволовых клеток у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой (CASIOPEIA): открытая маркировка, случайная, фазы 3 суд. Лансет Онкол. 2021;22(В тыс.10):1378–1390..дои: 10.1016/S1470-2045(В тыс.21)00428-9.

20. Фактор Т, Кумар ШК, Плеснер Т, Орловский РЗ, Морау П, Бахлис Н, Басу С. и др. Даратумумаб, линалидомид и дексаметасон против линалидомида и дексаметазон только в недавно диагностированном миеломе (MAIA): общее выживание является результатом случайной, открытой маркировки, фазы 3 суд. Лансет Онкол. 2021;22(В тыс.11):1582–1596..дои: 10.1016/S1470-2045(В тыс.21)00466-6.

21. Mateos MV, Dimopolos MA, Cavo M, Suzuki K, Jakuboviak A, Knop S, Doyen C. et al. Датумумаб плюс бортезомиб, мелфалан и преднизон для неизлечимой миэломы. "Энгл Джей Мед". 2018;378(В тыс.6):518–528..дои: 10.1056/NEJMoa 1714678.

22. Усмани SZ, Quach H, Mateos MV, Landgren O, Leleu X, Siegel D, Weisel K. et al. Carfilzomib, dexamethasone, Daratumumumab против карфилзомиба и дексаметазона для пациентов с повторной или повторной миеломой (CANDOR): обновленные результаты случайного, многоцентрального, открытого знака, фазы 3 Учёба. Лансет Онкол. 2022;23(В тыс.1):65–76..дои: 10.1016/S1470-2045(В тыс.21)00579-9.

23. Бён Дж.М., Мин ЧК, Ким К, Бан СМ, Ли Дж.Дж., Ким СП, Юн СС и др. Этап II - проба даратумумаба с ДКВП в случае рецидива/переноса нескольких пациентов миэломы с внематочным заболеванием. Джей Гематол Онкол. 2022;15(В тыс.1):150..дои: 10.1186/s13045-022-01374-5.

24. Lonial S, Wais BM, Usmani SZ, Singhal S, Chhari A, Bahlis NJ, Belch A. et al. Монотерапия Daratumumumab у пациентов с многократной миеломой (SIRIUS): открытая, случайная, фазы 2 суд. Лэнсет. 2016;387(В тыс.10027):1551–1560..дои: 10.1016/S0140-6736(В тыс.15)01120-4.

25. Эспанол I, Ромера М, Гутьеррес-Мека, Гарсия МДК, Техедор А, Мартинес А, Ибанез Дж. и др. Карфилзомиб и дексаметасон для внематочной миэломы с участием Европы. Клин Кейс Реп. 2017;5(В тыс.8):1258–1260..дои: 10.1002/ccr3.1015.

26. Drayson M, Tang LX, Drew R, Mead GP, Carr-Smith H, Bradwell Ar. Беспроводные измерения световых цепей для идентификации и мониторинга пациентов с несекретарской множественной миеломой. Кровь. 2001;97(В тыс.9):2900–2902..дои: 10.1182Кровь.v97.9.2900.

27. Михаэль Дж., Исмаила Н, Чхунг МК, Костелло С, Дходапкар МВ, Кумар С., Лейси М. и др. Лечение множественной миеломы: руководство по совместной клинической практике АСКО и ЦКЗ. Джей Клин Онкол. 2019;37(В тыс.14):1228–1263..дои: 10.1200/ JCO.18.02096.

28. Togano T, Andoh S, Komuro M, Mitsui Y, Itoi S, Hirai R, Nakamura M. et al. Бортезомиб-талидомид-декаметасон-Кисплатин-доксорубицин-циклофосфамид-этопозад в качестве режима спасения и пересадки перед трансплантацией гематопоэтической стволовой клетки для повторной или рефрактной мультимиеломы. Стажер Мед. 2022;61(В тыс.22):3329–3334..дои: 10.2169/ Внутренняя медицина.9097-21.

29. Talamo G, Dimaio C, Abbi KK, Pandey MK, Malyss J, Creer MH, Zhu J. et al. Нынешняя роль радиационной терапии для множественных миелом. Фронт Онкола. 2015;5::40..дои: 10.3389/Фонк.2015.00040.

30. Вайзель К, Димопулос М., Бексак М, Лелеу Х, Рихтер Дж., Хиг Б, Пател С. и др. Carfilzomib, daratumumab и dexamethasone (KdD) против lenalidomide-sparing помалидомид-содержащие тройной режим для повторной/редактированной множественной миеломы: сопоставление косвенного лечения. Лейк Лимфома. 2024;65(В тыс.4):481–492..дои: 10.1080/10428194.2023.2300051.

31. Усмани SZ, Quach H, Mateos MV, Landgren O, Leleu X, Siegel D, Weisel K. et al. Окончательный анализ карфилзомиба, дексаметазона и даратумумаба против карфилзомиба и дексаметасона в исследовании CANDOR. Кровавый адвент. 2023;7(В тыс.14):3739–3748..дои: 10.1182Кровь прогрессирует.2023010026.

32. Бён Дж.М., Пак СС, Юн СС, Ан А, Ким М, Ли Джи, Чжон ЮВ. и др. Преимущество достижения глубокой реакции после передней линии Daratumumumab-VTd по сравнению с VRd в нескольких миеломах, пригодных для трансплантации: многоцентральное исследование. Кровь рез. 2023;58(В тыс.2):83–90..дои: 10.5045/br.2023.2023005.

33. Бисторос М, Мехия Сальдарриага М, Джаябалан Д. и др. Геномический ландшафт множественной миеломы с внематочной болезнью: результаты большой базы данных пациентов. Джей Клин Онкол. 2023;41(В тыс.16_добавление:8058..дои: 10.1200/ JCO.2023.41.16...добавление.8058.

34. Cazaubiel T, Leleu X, Perrot A, Manier S, Buisson L, Maheo S, Do Souto Ferreira L. et al. Первичная плазменная лейкемия t(11;14) имеют особые геномные, стенограммные и клинические характеристики. Кровь. 2022;139(В тыс.17):2666–2672..дои: 10.1182Кровь.2021014968.

35. Уолкер РК, Браун ТЛ, Джонс-Джексон ЛБ, Де Бланш Л, Бартель Т. Множественная миелома и связанные с ней плазменные клеточные дискразии. Джей Нукл Мед. 2012;53(В тыс.7):1091–1101..дои: 10.2967/ Перенумеровано.111.098830.

36. Cavo M, TerposE, Nanni C, Morau P, Lentzsch S, Zweegman S, Hillengass J. et al. Роль18) F-FDG PET/CT в диагностике и лечении множественных миеломы и других расстройств плазменных клеток: консенсусное заявление Международной рабочей группы по миеломе. Лансет Онкол. 2017;18(В тыс.4: e206-e217. doi: 10.1016/S1470-2045(В тыс.17)30189-4. Авторы заявляют, что в рамках данной статьи имеются данные, подтверждающие выводы этого исследования.

Читать найденный полный текст

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial 4.0 International License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Introduction

Multiple myeloma (MM) is a common hematologic malignancy characterized by a monoclonal proliferation of plasma cells within the bone marrow [ 1 ]. A subset of MM, known as extramedullary multiple myeloma (EMM), is defined by the presence of plasma cells outside the bone marrow due to plasma cells losing their bone marrow homing machinery [ 2 ]. De novo EMM is diagnosed when extramedullary disease is present at initial diagnosis, and it is appreciated in 6-8% of new MM diagnoses [ 3 ]. De novo EMM is associated with refractory disease and adverse clinical outcomes [ 4 ].

When clonal plasma cells spread outside the protective environment of the bone marrow, they gain the ability to proliferate more freely, contributing to the aggressive nature of the disease. These plasma cells can spread to extramedullary sites, such as the liver, skin, kidneys, and pancreas, which indicates a shift from typical MM behavior and a higher likelihood of resistance to therapy [ 5 , 6 ]. The resulting soft tissue plasmacytomas can grow quickly in their nonnative tissues, resulting in various complications depending on their location.

Extramedullary disease is often identified through specific genetic and molecular profiles, which are associated with the underlying pathophysiology of disease progression beyond the bone marrow. These include mutations in tumor suppressor genes such as p53 in addition to the activation of cell adhesion pathways like focal adhesion kinase (FAK). Fluorescent in situ hybridization (FISH) characteristics of an EMM population revealed a high prevalence of 17p deletions, 1q duplications, CCND1/IGH translocations, and complex karyotypes, which likely contribute to treatment challenges [ 2 , 7 - 10 ].

Biologic characteristics of EMM include an immature or plasmablastic morphology, often resembling that of advanced disease in MM, including signs of bone marrow suppression such as anemia and thrombocytopenia. Other markers are similar to those of transformed malignant lymphoma and include a high lactate dehydrogenase (LDH) level and multi-organ involvement [ 11 ]. Even in EMM, plasmacytomas within the duodenum, jejunum, and ileum are uncommon, with fewer than 70 cases reported in the literature.

Many of the standard treatment options that are used to treat MM are also available to treat EMM, but they are without the robust literature support. The regimen consisting of daratumumab, bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone (DaraVCD) is currently being studied as a potential option, with some success [ 4 ]. Many of the treatments that are used are similar to the medications used in traditional MM, such as proteasome inhibitors, immunomodulatory drugs (IMiDs), and autologous stem cell rescue (auto-SCR). Novel treatment options have been proposed for refractory disease, such as combinations of the above therapies in addition to tandem auto-SCR, bidirectional T-cell engager (BiTE) therapy, and chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy [ 12 ]. Imaging strategies also differ in EMM, where positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) has proven valuable for detecting extramedullary lesions and monitoring treatment response, even when serum markers fail to indicate disease progression. Yet, PET-CT is not part of the current standard response criteria for MM, highlighting an area where further guidelines and research are needed to ensure appropriate management of this unique disease entity [ 5 ]. We describe a case of a middle-aged woman presenting with extensive extramedullary disease, in which many of the complexities of EMM are highlighted, including the diagnostics, treatment, and monitoring options.

Case Report

A 58-year-old woman was diagnosed with R-ISS stage III MM with extensive extramedullary involvement after presenting with a thoracic plasmacytoma resulting in cord compression. Given the potential for rapid neurological deterioration, this plasmacytoma necessitated urgent intervention to prevent lasting functional deficits. The full extent of her disease became evident with further imaging, which revealed additional extramedullary plasmacytomas located in the left choroid, left cerebral hemisphere dura, and the soft tissues surrounding the right orbit.

Chromosome analysis ( Fig. 1 ) [ 1 , 7 , 8 ] and FISH ( Fig. 2 ) from her diagnostic bone marrow biopsy showed a complex karyotype, featuring a tetrasomy and eight trisomies (many of which are not typically associated with MM), along with a notably aggressive p53 mutation.

Figure 1 Cytogenetics results. Findings with an asterisk (*) have an established association with multiple myeloma [ 1 , 7 , 8 ]. N/A: not applicable; Chr: chromosome.

Figure 2 Fluorescence in situ hybridization (FISH) results.

She was started on first-line therapy with standard-dose bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (RVD). After 4 months of treatment, she achieved a very good partial response (VGPR), evidenced by complete serologic remission, the absence of an M-spike on immunofixation electrophoresis (IFXE), and normalization of serum free light chains (FLC) and their ratio. However, a follow-up PET-CT revealed new extramedullary plasmacytomas that developed despite the serologic improvement. Unfortunately, her clinical course was further complicated by several pathologic fractures resulting from extensive skeletal involvement, which eventually required surgical repair.

The transition from RVD to second-line therapy was delayed by 6 weeks to allow for fracture healing. Standard-dose carfilzomib, daratumumab, and dexamethasone (DKD) were initiated, resulting in a partial response (PR) by PET-CT and continued normalization of serum light chains. During the third cycle, she developed a normocytic anemia out of proportion to the expected pancytopenia of the regimen. Further workup revealed iron of 15, iron saturation of 6%, and a ferritin of 74. An iron infusion was given; however, the patient’s state of anemia continued, and she became transfusion dependent. Repeat iron studies demonstrated persistent iron deficiency, raising concerns about asymptomatic blood loss, and an urgent endoscopy was planned.

Before endoscopy could be performed, she presented emergently with acute abdominal pain, oral intolerance, and obstipation. A CT of the abdomen demonstrated an enteroenteric intussusception in the left lower quadrant, resulting in proximal small bowel obstruction (SBO). Within the intussusception, there was a suggestion of an intraluminal soft tissue mass measuring up to 2.2 cm ( Fig. 3 ). The general surgery service was consulted for evaluation, and a nasogastric tube was placed. Within 24 h of presentation, the patient was taken to the operating room for a diagnostic laparoscopy after multidisciplinary discussion. Direct visualization revealed extensively dilated loops of proximal small bowel from an intussusception secondary to the intraluminal mass, prompting consultation with surgical oncology. The operation was converted to a vertical infraumbilical laparotomy to allow for a formal oncological resection. The involved segment of small bowel was resected with 5 cm margins proximally and distally to allow for appropriate mesentery and lymph node sampling.

Figure 3 Maximum intensity projection (MIP) FDG PET/CT (a), which was taken 2 months prior to presentation, demonstrated mixed response to medical therapy, with avid radiotracer u… — Figure 3 Maximum intensity projection (MIP) FDG PET/CT (a), which was taken 2 months prior to presentation, demonstrated mixed response to medical therapy, with avid radiotracer uptake seen within masses of the left posterior fourth rib, right posterior thoracic soft tissues, and left greater trochanter (blue arrows). Physiologic radiotracer activity is seen within the renal collecting system, urinary bladder, and areas of small bowel. Contrasted CT (b, c) revealed an enteroenteric intussusception (red arrows) in the left lower quadrant with upstream small bowel obstruction. A soft-tissue mass is suspected as the lead point for the intussusception (yellow arrow) with a decompressed distal small bowel. FDG PET/CT: fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography.

Gross examination of the resection specimen revealed an exophytic intraluminal small bowel mass measuring 2.9 cm in dimension and a second focus measuring 0.5 cm in dimension representing an effaced lymph node. Histologic examination demonstrated diffuse proliferation of atypical plasma cells with a loss of normal lymph node architecture. CD138 immunohistochemistry (IHC) highlighted the neoplastic cells, and Epstein Barr virus (EBV) in situ hybridization was negative. Kappa/lambda IHC showed variable positivity for kappa and was negative for lambda in the neoplastic cells ( Fig. 4 ).

Figure 4 Histologic sections of a large exophytic intraluminal small bowel mass showing a high-grade plasma cell neoplasm (a) that is positive for CD138 (b), variably positive for… — Figure 4 Histologic sections of a large exophytic intraluminal small bowel mass showing a high-grade plasma cell neoplasm (a) that is positive for CD138 (b), variably positive for Kappa IHC (c), and negative for lambda IHC (d). H&E: hematoxylin and eosin; IHC: immunohistochemistry.

Upon recovery, cytotoxic chemotherapy was initiated with bortezomib, dexamethasone, thalidomide, cisplatin, cyclophosphamide, etoposide (VTD-PCE). Normally, we would have used VTD-PACE (the same regimen but with doxorubicin). However, in this case, doxorubicin was held due to concurrent radiation being delivered for extension of a dural-based plasmacytoma. Two cycles of VTD-PCE induced a VGPR based on PET-CT, and she subsequently underwent consolidation with melphalan followed by auto-SCR. Unfortunately, her clinical course was further complicated by progressive hepatic plasmacytomas, which ultimately led to acute hepatic failure and eventual death while under home hospice care.

Discussion

Extramedullary myeloma represents a notably severe form of MM, defined by the existence of the disease beyond the bone marrow. While EMM is increasingly recognized for its complex cytogenetics, refractory disease, and adverse clinical outcomes, there is a paucity of literature addressing specific treatment regimens. One challenge is that there are no strict universal clinical criteria by which to define EMM; however, it is largely defined by myeloma cells that escape the bone marrow and invade tissues [ 13 ].

Treatment regimens are based on therapies used for MM; however, the wide range of available treatment modalities presents clinicians with many options. Additionally, the frontier of MM is rapidly evolving with frequent novel therapies emerging. Given that EMM is, at its core, high-risk MM, many of the treatment regimens are extrapolated from data based on treating high-risk MM. Lenalidomide appears to be largely effective [ 14 ], but chiefly when combined with a proteasome inhibitor, with bortezomib in particular demonstrating efficacy in EMM [ 15 ]. This is a reflection of bortezomib’s propensity to treat high-risk disease, with action on overcoming t(4;14) and del(17p) [ 16 ]. Commonly used starting regimens include carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone (KRD), and VRD, with KRD showing no progression-free survival (PFS) with more toxicity and treatment-related deaths in a trial, which notably excluded high-risk patients [ 17 ]. With this in mind, standard VRD was started up front, which resulted in a VGPR by serum markers despite persistence of plasmacytomas [ 18 - 21 ].

Even though she was in a serologic VGPR, this was not an accurate characterization of her disease status given her persistent plasmacytomas. Hence, the next targeted regimen was aimed at relapsed refractory MM in DKD. The decision to use DKD was based on studies demonstrating efficacy in refractory disease in addition to data supporting the use of carfilzomib for high-risk patients [ 22 ]. However, the data in EMM were based primarily on case reports given the paucity of literature supporting specific regimens to treat EMM. Some reports suggest that daratumumab may have limited efficacy in EMM due to decreased levels of CD38 expression by EMM plasma cells [ 23 ]. However, one trial demonstrated modest efficacy in EMM [ 24 ], which supported our use in this patient. Carfilzomib appears to be effective in patients with high-risk features, but there are a limited number of case reports mentioning its use in extramedullary disease, with one case specifically mentioning a durable complete response when combined with dexamethasone [ 25 ].

Despite being placed on both first- and second-line therapies involving these agents, our patient’s disease progressed, as evidenced by the development of new extramedullary plasmacytomas even while her serologic markers indicated a PR. This points to the limitations of relying on serum M-protein or light chains for disease monitoring in EMM. Unlike conventional MM, where these markers provide reliable indications of disease burden, EMM is often characterized by non-secretory or low-secretory behavior, where tumor cells produce minimal or no detectable M-protein or FLC. This discrepancy highlighted one of the unique challenges in managing EMM: traditional serologic markers such as M-protein and serum-FLC can fail to accurately reflect disease burden in extramedullary cases, especially in non-secretory or low-secretory disease [ 26 ].

Given her numerous complications and persistent disease, she was initially unable to meet the criteria for auto-SCR, necessitating the use of these therapies to manage her complications with the goal of creating an opportunity for auto-SCR in the future. One of the most difficult aspects of managing EMM is its poor response to medications that make up the cornerstone of most standard MM regimens. In this case, the disease was refractory to first- and second-line therapies with proteasome inhibitors and IMiDs, necessitating the transition to a more intensive cytotoxic chemotherapy regimen with VTD-PACE (modified to VTD-PCE). This regimen is commonly used to bridge auto-SCR, particularly in the subset of patients such as plasma cell leukemia or EMM. The American Society of Clinical Oncology (ASCO) guidelines suggest using it in this population [ 27 ], while some studies support using it for severe relapsed or refractory disease [ 28 ].

In addition to standard chemotherapy, radiation therapy was a key part of managing this patient’s disease and was aimed chiefly at symptom improvement. Radiation is particularly useful for controlling localized tumor burden and relieving symptoms tied to plasmacytomas [ 27 ], such as spinal cord compression and SBO, as seen in this case [ 29 ]. However, the use of radiation in EMM must be carefully considered to avoid overlapping toxicities, especially when used alongside systemic treatments. To avoid complications, doxorubicin was held in the VTD-PACE regimen (VTD-PCE) to limit the risk of radiation recall when used in conjunction with radiation. This reinforces the value of a multimodal approach (combining systemic therapy, radiation, and potentially surgery) as a strategy for achieving disease control in patients with EMM.

Other complications of this case were related to treatment toxicities. While pancytopenia is expected with DKD, when anemia occurs out of proportion to the expected degree of neutropenia and thrombocytopenia, assessment for concomitant etiologies for anemia should be considered. In a study comparing DKD to other regimens, the most common grade 3 or higher hematologic adverse events in the DKD group were thrombocytopenia (32%), anemia (22%), and neutropenia (16%) [ 30 ]. Another recent analysis of the original study of DKD demonstrated thrombocytopenia as a much more common side effect than anemia, with severe anemia appearing in 17.5% of patients, compared to 24.7% of patients presenting with thrombocytopenia [ 31 ]. Thus, the suppression of erythropoiesis (leading to anemia) is typically part of a broader pattern of bone marrow suppression that also affects leukopoiesis and thrombopoiesis, resulting in neutropenia and thrombocytopenia [ 32 ].

In this case, the presence of severe iron deficiency anemia prompted assessment for malabsorption and blood loss. Given the steroid backbone for myeloma-directed therapy, peptic ulcer disease was the leading differential diagnosis, despite proton pump inhibitor (PPI) therapy and the absence of gastrointestinal (GI) symptoms. Unexpectedly, in a matter of weeks, she developed an SBO secondary to a plasmacytoma in the setting of normal serum light chains. Here, discussions regarding the benefits of cytotoxic chemotherapy in treating EMM were carefully weighed against potential toxicities. This is paramount in these patients, particularly in cases with compromised organ function or reduced performance status due to the underlying condition. The patient’s widespread disease had already led to pathologic fractures and worsening anemia, adding complexity to her care and causing treatment delays. Combination regimens that include alkylating agents and other cytotoxic drugs require vigilant monitoring for adverse effects, as these therapies can significantly affect blood counts and heighten the risk of infections or organ damage. Despite these risks, aggressive treatment may be warranted in cases of refractory EMM, where survival is often less than 6 months, to improve response rates and extend survival.

The cytogenetic profile seen in EMM is an area of ongoing research. The many genetic abnormalities such as p53 mutations, CCND1/IGH translocations, and multiple chromosomal variations suggest that EMM may have a distinct genomic landscape that drives its aggressive phenotype, leading to its treatment resistance [ 33 ]. The t(11; 14), normally not a particularly high-risk translocation, contributes to loss of bone marrow homing machinery and is often seen in plasma-cell leukemia (PCL). The high prevalence of t(11;14) in PCL, which is characterized by the presence of circulating plasma cells, suggests that this translocation may play a role in enabling plasma cells to survive and proliferate outside the bone marrow. Further studies are needed, but this is supported by findings that, on occasion, PCL and extramedullary disease (EMD) share certain cytogenetic features, including t(11;14) [ 34 ].

Studies focused on the molecular and genetic characteristics of EMM could yield insights into targeted therapies tailored to these specific mutations, potentially improving outcomes. For example, agents targeting the p53 pathway, checkpoint inhibitors, or novel small molecules that interfere with specific translocations may offer new avenues for treating EMM. Until these targeted approaches become available, cytotoxic chemotherapy and a tailored, multimodal approach remain the mainstay of treatment, although their efficacy is limited. As the frontier of MM continues to evolve, therapies like CAR-T, BiTEs, and monoclonal antibodies are likely to play a larger role in therapy, potentially improving outcomes in high-risk patients such as those with EMM. With up-and-coming therapies, perhaps the need for autologous transplant will become less of a prominent therapy for high-risk MM.

A critical tool that has emerged for the evaluation of extramedullary disease is PET-CT, allowing for the detection of extramedullary plasmacytomas and monitoring treatment response. This patient’s disease is remarkable both for the complex cytogenetics and that her plasmacytomas progressed on standard first- and second-line MM-directed therapy despite normal serum markers. Thus, serial PET-CTs were required to monitor her disease response to therapy, which is not required in standard MM but has become increasingly recognized in the management of EMM [ 5 , 35 ]. In this patient’s case, her serum markers were unreliable because she continued to develop extramedullary plasmacytomas. The American Society of Hematology (ASH) in its “How I Treat EMM” recommends the use of PET-CT for surveillance in the context of a clinical concern for EMM, light-chain escape, or non-secretory disease [ 5 ]. This is supported by the International Myeloma Working Group’s recommendation for the use of PET-CT, in which the modality is utilized more regularly to distinguish between active and inactive disease [ 36 ]. PET-CT is not currently included in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) criteria for response assessment in MM, but its role in EMM is gaining traction. This supports the need for consensus guidelines that incorporate PET-CT as a standard tool in EMM, as it can be essential for accurate disease assessment and therapeutic decision-making in this subset of myeloma patients.

Conclusions

Refractory EMM carries a dismal prognosis, with overall survival often less than 6 months. Given the extent of extramedullary disease and central nervous system (CNS) involvement at presentation, earlier aggressive treatment might have prevented complications such as the small bowel plasmacytoma, though baseline functional status limited this option. Delays in systemic therapy are detrimental, emphasizing the critical need for clinical trials to elucidate EMM’s unique pathophysiology and improve outcomes. Subgroup analyses in larger prospective trials could provide insights into tailored treatment approaches for this aggressive subtype.

Imaging with PET-CT enabled accurate assessment of disease progression and treatment response, as traditional serologic markers were unreliable due to the non-secretory nature of the disease. Guidelines containing standardized imaging protocols could enhance clinicians’ ability to monitor disease burden, particularly in non-secretory or low-secretory cases such as these.

Ultimately, this case underscores the need for a highly individualized approach to EMM, leveraging molecular insights, advanced imaging, and multimodal therapies to address its complex manifestations. It highlights the unique treatment challenges, including the limitations of standard myeloma therapies. Advanced imaging monitoring with PET-CT is important, as serologic monitoring may prove unreliable. Finally, the necessity of a multimodal approach was emphasized: radiation therapy effectively controlled localized plasmacytomas, while systemic responses required alkylator-based cytotoxic chemotherapy. By prioritizing clinical trials, molecular profiling, and personalized treatment strategies, the medical community can advance toward better outcomes for patients with this challenging and aggressive form of myeloma.

Acknowledgments

The views expressed herein are those of the author(s) and do not reflect the official policy or position of the Defense Health Agency, Brooke Army Medical Center, the Department of Defense, or any agencies under the US government.

Funding Statement

Funding is being applied for through the Geneva Foundation but has not yet been granted.

Conflict of Interest

No party/author has any conflict of interest.

Informed Consent

The patient has signed the informed consent and has read and approved the draft.

Author Contributions

Each author contributed equally to this case report. Paul J. Wurtz and Kevin McGovern wrote components, assisted with image layout and captions and edited the manuscript. Jamie Shah performed literature review, prepared pathology images and caption and edited the manuscript. Devin Moore wrote components of the manuscript and edited the completed manuscript. Kristin E. Stoll performed literature review, wrote components and edited the manuscript.

Data Availability

The authors declare that data supporting the findings of this study are available within the article.

References

1. Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, Lee S, Coffey DG, Holmberg LA, Tuazon S. et al. Diagnosis and management of multiple myeloma: a review. JAMA. 2022;327(5):464–477. doi: 10.1001/jama.2022.0003.

2. Zanwar S, Ho M, Lin Y, Kapoor P, Binder M, Buadi FK, Dispenzieri A. et al. Natural history, predictors of development of extramedullary disease, and treatment outcomes for patients with extramedullary multiple myeloma. Am J Hematol. 2023;98(10):1540–1549. doi: 10.1002/ajh.27023.

3. Blade J, Fernandez de Larrea C, Rosinol L, Cibeira MT, Jimenez R, Powles R. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol. 2011;29(28):3805–3812. doi: 10.1200/JCO.2011.34.9290.

4. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, Szymonifka J, Nair B, Hoering A, Alsayed Y. et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97(11):1761–1767. doi: 10.3324/haematol.2012.065698.

5. Touzeau C, Moreau P. How I treat extramedullary myeloma. Blood. 2016;127(8):971–976. doi: 10.1182/blood-2015-07-635383.

6. Weinstock M, Ghobrial IM. Extramedullary multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2013;54(6):1135–1141. doi: 10.3109/10428194.2012.740562.

7. Liu Y, Jelloul F, Zhang Y, Bhavsar T, Ho C, Rao M, Lewis NE. et al. Genetic basis of extramedullary plasmablastic transformation of multiple myeloma. Am J Surg Pathol. 2020;44(6):838–848. doi: 10.1097/PAS.0000000000001459.

8. McAvera R, Quinn J, Murphy P, Glavey S. Genetic abnormalities in extramedullary multiple myeloma. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11259. doi: 10.3390/ijms241411259.

9. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, Laubach J, Gannon M, Roccaro AM, Varga C. et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–858. doi: 10.1111/bjh.13383.

10. Varettoni M, Corso A, Pica G, Mangiacavalli S, Pascutto C, Lazzarino M. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21(2):325–330. doi: 10.1093/annonc/mdp329.

11. Beksac M, Tuglular T, Gay F, Mina R, Katodritou E, Unal A, Cavo M. et al. Efficacy of daratumumab combined with bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone for the treatment of multiple myeloma patients presenting with extramedullary disease: A European Myeloma Network study (EMN19) Blood. 2022;11(Suppl 1):10177–10179. doi: 10.1182/blood-2022-160004.

12. Rosinol L, Beksac M, Zamagni E, Van de Donk N, Anderson KC, Badros A, Caers J. et al. Expert review on soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol. 2021;194(3):496–507. doi: 10.1111/bjh.17338.

13. Chen Y, Tao S, Zheng X, Shi Y, Zhang L, Chen K, He Z. et al. Research progress on treatment of extramedullary multiple myeloma. Hematology. 2021;26(1):985–994. doi: 10.1080/16078454.2021.2005310.

14. Wang J, Shen N, Shen X, Zhang R, Jin Y, Li J, Chen L. Survival trends and prognostic factors of patients with newly diagnosed multiple myeloma accompanied with extramedullary disease. Ann Med. 2023;55(2):2281657. doi: 10.1080/07853890.2023.2281657.

15. Laura R, Cibeira MT, Uriburu C, Yantorno S, Salamero O, Blade J, Montserrat E. Bortezomib: an effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2006;76(5):405–408. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2462.x.

16. El-Ghammaz AM, Abdelwahed E. Bortezomib-based induction improves progression-free survival of myeloma patients harboring 17p deletion and/or t(4;14) and overcomes their adverse prognosis. Ann Hematol. 2016;95(8):1315–1321. doi: 10.1007/s00277-016-2692-0.

17. Kumar SK, Jacobus SJ, Cohen AD, Weiss M, Callander N, Singh AK, Parker TL. et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1317–1330. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30452-6.

18. Voorhees PM, Sborov DW, Laubach J, Kaufman JL, Reeves B, Rodriguez C, Chari A. et al. Addition of daratumumab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (GRIFFIN): final analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023;10(10):e825–e837. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00217-X.

19. Moreau P, Hulin C, Perrot A, Arnulf B, Belhadj K, Benboubker L, Bene MC. et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(10):1378–1390. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00428-9.

20. Facon T, Kumar SK, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, Bahlis N, Basu S. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1582–1596. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00466-6.

21. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, Suzuki K, Jakubowiak A, Knop S, Doyen C. et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018;378(6):518–528. doi: 10.1056/NEJMoa1714678.

22. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, Landgren O, Leleu X, Siegel D, Weisel K. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(1):65–76. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00579-9.

23. Byun JM, Min CK, Kim K, Bang SM, Lee JJ, Kim JS, Yoon SS. et al. Phase II trial of daratumumab with DCEP in relapsed/refractory multiple myeloma patients with extramedullary disease. J Hematol Oncol. 2022;15(1):150. doi: 10.1186/s13045-022-01374-5.

24. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, Belch A. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551–1560. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4.

25. Espanol I, Romera M, Gutierrez-Meca MD, Garcia MDC, Tejedor A, Martinez A, Ibanez J. et al. Carfilzomib and dexamethasone for extramedullary myeloma with pleuropericardial involvement. Clin Case Rep. 2017;5(8):1258–1260. doi: 10.1002/ccr3.1015.

26. Drayson M, Tang LX, Drew R, Mead GP, Carr-Smith H, Bradwell AR. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood. 2001;97(9):2900–2902. doi: 10.1182/blood.v97.9.2900.

27. Mikhael J, Ismaila N, Cheung MC, Costello C, Dhodapkar MV, Kumar S, Lacy M. et al. Treatment of multiple myeloma: ASCO and CCO joint clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2019;37(14):1228–1263. doi: 10.1200/JCO.18.02096.

28. Togano T, Andoh S, Komuro M, Mitsui Y, Itoi S, Hirai R, Nakamura M. et al. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone-cisplatin-doxorubicin-cyclophosphamide-etoposide as a Salvage and Bridging Regimen before Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Intern Med. 2022;61(22):3329–3334. doi: 10.2169/internalmedicine.9097-21.

29. Talamo G, Dimaio C, Abbi KK, Pandey MK, Malysz J, Creer MH, Zhu J. et al. Current role of radiation therapy for multiple myeloma. Front Oncol. 2015;5:40. doi: 10.3389/fonc.2015.00040.

30. Weisel K, Dimopoulos MA, Beksac M, Leleu X, Richter J, Heeg B, Patel S. et al. Carfilzomib, daratumumab, and dexamethasone (KdD) vs. lenalidomide-sparing pomalidomide-containing triplet regimens for relapsed/refractory multiple myeloma: an indirect treatment comparison. Leuk Lymphoma. 2024;65(4):481–492. doi: 10.1080/10428194.2023.2300051.

31. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, Landgren O, Leleu X, Siegel D, Weisel K. et al. Final analysis of carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab vs carfilzomib and dexamethasone in the CANDOR study. Blood Adv. 2023;7(14):3739–3748. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010026.

32. Byun JM, Park SS, Yoon SS, Ahn A, Kim M, Lee JY, Jeon YW. et al. Advantage of achieving deep response following frontline daratumumab-VTd compared to VRd in transplant-eligible multiple myeloma: multicenter study. Blood Res. 2023;58(2):83–90. doi: 10.5045/br.2023.2023005.

33. Bustoros M, Mejia Saldarriaga M, Jayabalan D. et al. Genomic landscape of multiple myeloma with extramedullary disease: Results from a large patient database. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):8058. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8058.

34. Cazaubiel T, Leleu X, Perrot A, Manier S, Buisson L, Maheo S, Do Souto Ferreira L. et al. Primary plasma cell leukemias displaying t(11;14) have specific genomic, transcriptional, and clinical features. Blood. 2022;139(17):2666–2672. doi: 10.1182/blood.2021014968.

35. Walker RC, Brown TL, Jones-Jackson LB, De Blanche L, Bartel T. Imaging of multiple myeloma and related plasma cell dyscrasias. J Nucl Med. 2012;53(7):1091–1101. doi: 10.2967/jnumed.111.098830.

36. Cavo M, Terpos E, Nanni C, Moreau P, Lentzsch S, Zweegman S, Hillengass J. et al. Role of (18)F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2017;18(4):e206–e217. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30189-4.

Associated Data

Data Availability Statement