Management of Adverse Events and Supportive Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.

1. Введение

Согласно оцененной инцидентной ставке 2,1 на человека по всему миру, мультиплексная миелома (ММ) является одним из наиболее распространенных гематологических злокачественных новообразований [ 1 ]. Клинические проявления ММ варьируются от нарушения иммунной системы, нарушения гемопоэза и костной хрупкости до органной недостаточности, включая почки, сердце и нервную систему. Осложнения ММ не только являются источником заболеваемости, но и являются основной причиной смерти [ 2 ]. Действительно, прогрессивные достижения в поддерживающей терапии, а также интеграция новых стратегий в терапевтический ландшафт ММ значительно способствовали улучшению выживаемости в последние годы декада [ 3 , 4 , 5 ].

Несмотря на терапевтический прогресс, до 20% недавно диагностированных пациентов имеют первичную резистентность к лечению, а почти все пациенты, отвечающие на терапию, в конечном итоге рецидивируют [ 6 , 7 ]. Из-за длительного воздействия терапий с перекрывающимися токсичностями пациенты с рецидивом/резистентностью (РР) ММ представляют собой уязвимую группу, часто характеризуемую ограниченным запасом костного мозга и уменьшенной почечной функцией и периферической нейропатией. Кроме контроля заболевания, адекватное качество жизни является приоритетом во второй линии терапии и далее. Действительно, побочные эффекты современных анти-ММ препаратов могут угрожать лечению соответствие и негативно влияют на выживаемость [ 8 ].

Настоящее обзорное исследование описывает текущие рекомендации и будущие стратегии поддержки терапии пациентов с редкими миеломными миеломами (РММ) с почечной недостаточностью, анемией и костной болезнью, а также обсуждает сложности, возникающие в быстро меняющемся ландшафте лечения РММ.

2. Почки

Почечная недостаточность (ПН), определенная как креатининовая чистота (CrCl) ниже 40 мл/мин, наблюдается у более чем одной трети пациентов с РММ и связана с более высоким количеством нежелательных событий и увеличением риска прогрессирования заболевания или смерти на 20% [ 9 , 10 , 11 ]. Наиболее распространенная форма ПН у РММ — это каст-нефропатия из-за превышающее количество свободных цепей. Кроме того, гиперкалиемия, гиперуриемия и нефротоксичные агенты могут усугублять РИ. Лечение острых РИ, связанных с ММ, включает быстрое начало противораковой терапии для снижения нагрузки на цепи и адекватную поддержку для устранения вкладывающих факторов. Рекомендуется высокая доза дексаметазон и объемная замена под постоянным контролем водно-электролитного баланса. В случае гиперкалиемии рекомендуется одновременное применение деносумаба для улучшения почечной функции. Кроме того, нефротоксичные агенты следует избегать, включая аминогликозидные антибиотики, нестероидные антигистаминные препараты, фуросемид и контрастные агенты [ 12 ]. Несмотря на противоречивые результаты рандомизированных исследований, удаление свободных лейкотриенов через высокопроходную гемодиализию следует учитывать при MM пациентах, требующих диализа из-за острой почечной недостаточности, вызванной лейкотриеновыми кистами [ 13 , 14 , 15 ]. Наличие RI ограничивает варианты анти-MM терапии и исключает включение в большинство клинических исследований. Ретроспективный анализ и небольшие прямые исследования оценили безопасность и эффективность анти-MM терапий, включая протеасомные ингибиторы (ПИ), иммуномодулирующие агенты (ИМиДы), химиотерапию и, недавно, моноклональные антитела, в пациентах с редким множественным миеломой и почечной недостаточностью [ 9 , 16 , 17 , 18 ]. Нефротоксичные препараты, такие как леналидомид и золедроновая кислота, требуют специфических корректировок дозировки, как указано в разрешениях FDA и EMA. С другой стороны, некоторые препараты, особенно PI, предпочтительны при лечении пациентов с редким множественным миеломой и почечной недостаточностью из-за их почечной защиты и быстрого гематологического ответа (Таблица 1 ). Недавние данные подтверждают эффективность PI-ориентированных схем для почечного спасения пациентов с редким множественным миеломой и почечной недостаточностью [ 9 , 12 ]. Пост-хок аналитический подгрупповой анализ исследования ENDEAVOR показал показатель почечного ответа бортезомиб и карфилзомиб (определенные как улучшение CrCl ≥ 60 мЛ/мин у пациентов с базовой CrCl < 50 мЛ/мин) примерно 15% [ 9 ]. Аналогично, в недавнем реальном исследовании, включающем более 1500 пациентов с РРММ и РИ, полный почечный ответ составил 26.6% у пациентов, получавших карфилзомиб/дексаметазон, и 22.2% у пациентов, получавших бортезомиб/дексаметазон [ 19 ]. Интересно, что комбинации без ПИ могут также вызывать почечное восстановление, как недавно показано в исследовании ICARIA-MM. Анализ подгруппы, определенный заранее, демонстрирует долговременное почечное восстановление у более чем 30% пациентов, получавших исатуксимаб, помалидомид и дексаметазон [ 20 ]. Эффективность и безопасность даратумумаба в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном оценивается в настоящее время у пациентов с множественной миеломой, имеющих тяжелую почечную недостаточность (GMMG-Dante, NCT).

Таблица 1
Обзор почечной реакции в фазе 3 клинических испытаний у пациентов с множественной миеломой, имеющих почечную недостаточность. Сокращения: RRMM — рецидив/рефрактная множественная миелома; RI — почечная недостаточность; PFS — время без прогрессии; OS — общая выживаемость; AEs — нежелательные реакции; eGFR — оценка почечной фильтрации; CrCl — креатининовая чистота; мес — месяцы; NR — не достигнуто; NA — не доступно. a CrCl 30–59 до CrCl ≥ 60 мЛ/мин. b CrCl < 60 до CrCl ≥ 60 мЛ/мин. c eGFR < 50 до eGFR ≥ 60 мЛ/мин/1.73 m 2 . * Смерть из-за АЭ.
Исследование | Регимен | Базовая почечная функция | Почечный ответ | ПФС | ОС | Отказ из-за АЭ
Обратный анализ [ 21 ] | Пегилированный липосомальный доксирубин и бортезомиб (n = 95) против бортезомиба (n = 98) | CrCl 30–60 мл/мин | Улучшение | 13,6 против 6,9 месяцев | НЕТ | 4,3 против 2,1% *
Анализ подгруппы исследований MM-009 и MM-010 [ 18 ] | Леналидомид и дексаметазон (n = 353) | CrCl < 60 мл/мин | 70%a | 7,8 месяцев (CrCl < 30) 9,5 месяцев (CrCl 30–59) | 18,4 месяца (CrCl < 30) 29 месяцев (CrCl 30–59) | 38% (CrCl < 30) 18% (CrCl 30–59)
Обратный анализ исследования MM-003 [ 22 ] | Помалидомид и низкая доза дексаметазон (n = 93) против высокой дозы дексаметазона (n = 56) | CrCl 30–60 мл/мин | 42% против 47% a | 4 против 1,9 месяцев | 10,4 против 4,9 месяцев | 13 против 11%
Пост-хок экспериментальный анализ исследования Endeavor [9] | Карфилзомиб и дексаметазон (n = 85) против бортезомиба и дексаметазона (n = 99) | CrCl 15–50 мл/мин | 15,3% против 14,1% b | 14,9 против 6,5 месяцев | 42,1 против 23,7 месяцев | 31,8% против 23,7%
Предварительно определенный подгрупповый анализ исследования ICARIA-MM [20] | Исатуксимаб, помалидомид и дексаметазон (n = 55) против помалидомида и дексаметазона (n = 49) | eGFR 30–60 мл/мин/1,73 м² | 71,9% против 38,1% c | 9,5 против 3,7 месяцев | NR против 11,6 месяцев | 11.1% vs. 14.9%

3Анемия

Анемия — частое нарушение у пациентов с RRMM, с гемоглобином ниже 11 г/дл у более чем 40% пациентов. Патогенез анемии является многофакторным: прямое токсическое действие миеломных клеток, хронический воспалительный процесс и почечная болезнь могут снижать резервы костного мозга, а также вызывать дозы-индуцированную гемопоэз [ 23 , 24 ]. На самом деле, частота анемии варьируется от 15% у пациентов, получавших даратумумаб или карфилзомиб, до 60% у пациентов с селинексором [ 25 , 26 , 27 ].

Текущие методы лечения анемии при множественной миеломе включают переливание красных кровеносных клеток (КК) и стимуляторы эритропоэза (ЭСА). КК быстро но только кратковременно эффективны, поэтому рекомендованы для краткосрочного управления симптоматическими пациентами или асимптоматическими высокорисковыми пациентами [ 28 ]. Эритропоэтические препараты, такие как эпоэтин или дарбепоетин альфа, обеспечивают устойчивое повышение гемоглобина, что снижает потребность в переливании эритроцитов [ 24 ]. Однако эритропоэтические препараты увеличивают риск тромбоэмболических событий у пациентов с множественной миеломой, особенно при комбинации с IMiDs и дексаметазоном [ 29 , 30 , 31 ]. Поэтому применение эритропоэтических препаратов должно следовать международным рекомендациям и начинаться только после тщательной оценки рисков и преимуществ [ 32 ].

Пре клинические исследования и ранние клинические испытания изучают альтернативные стратегии против анемии, связанной с множественной миеломой, путем воздействия на путь активина или хемокин CCL активина3. Активиновые лиганд-транспортники, такие как сотатерцепт и луспаторцепт, улучшают эритроидную дифференциацию за счет снижения сигнализации SMAD2/3 в гемопоэтических преследователях [ 33 ]. Сотатерцепт в комбинации с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом демонстрировал костную анаболическую и эритропоэтическую реакцию у пациентов с множественной миеломой [ 34 ]. Луспаторцепт недавно одобрен для лечения анемии, устойчивой к эритропоэтическим препаратам, у пациентов с миелодиспластическим синдромом [ 35 ]. Интересно, что ингибирование активина receptor-like kinase (ALK)-2 улучшает анемию в мышиных моделях железо-непримечательной/железодефицитной анемии за счет подавления гепцидина, критического медиатора анемии хронических заболеваний [ 36 , 37 ]. Новый ингибитор ALK-2, INCB000928, сейчас оценивается в фазе 1/2 клинического испытания у пациентов с миелоидисплазией или миеломой, которые зависят от переливания крови или имеют симптоматическую анемию (NCT04582539). Наконец, недавнее исследование показывает, что миелома-производные CCL3 подавляет экспрессию GATA1, главного регулятора эритропоэз, связываясь с CCR1 на гемопоэтических стволовых и преследующих клетках. Ингибирование пути CCL3/CCR1, следовательно, может представлять собой дополнительная перспективная стратегия для преодоления анемии в ММ [ 23 ].

4. Остеолитическая болезнь костной ткани в ММ может привести к серьезным скелетным событиям (СЭ), включая гиперкалиемию, боль, переломы костей, а также необходимость в хирургическом вмешательстве или радиотерапии. Костные поражения обнаруживаются в 80% пациентов с новой диагностированной ММ и СЭ возникают в 40%. Несмотря на воздействие костепротекторных агентов, более 20% пациентов с ММ при первом рецидиве испытывают СЭ, что также подчеркивает значительную экономическую и клиническую нагрузку костной болезни в контексте рецидива/рефракторности [ 38 ].

Терапевтические подходы для болезненных костных поражений или переломов стратегии для болезненных костных поражений или переломов 39 включают локальные и системные подходы. В частности, кифопластика рекомендуется для симптоматических компрессионных переломов позвоночника, операция для патологических переломов длинных костей или нестабильности позвоночного столба, а радиотерапия должна быть рассмотрена для неуправляемой боли или компрессии спинного мозга [ болезни на томографии [ 32 , 39 , 40 , 41 , 42 ]. В частности, последние рекомендации Группы костной работы Международной группы по миеломе (IMWG) поддерживают возобновление ZA в момент асимптоматического биохимического рецидива [ 39 ]. Как показано в исследовании AZAPACHE, лечение пациентов с биохимическим рецидивом ММ ZA не демонстрирует антитуморные эффекты, но значительно предотвращает возникновение СЭ [ 43 ]. Важно, что костепротекторное лечение не должно быть прервано у пациентов с рефракторной ММ.

Хотя ежемесячное ZA является предпочтительной стратегией, ориентированной на кости, нефротоксичность ограничивает его использование у пациентов с РИ [ 44 ]. Валид альтернатива в случае почечной недостаточности — деносумаб, который в новых случаях ММ показал неуменьшенность времени до первого СЭ по сравнению с ZA, с значительно меньшим почечным нежелательным эффектом [ 45 ]. В отличие от ZA, деносумаб сейчас рекомендуется только для пациентов с ММ, у которых есть доказательства костной болезни, особенно если почечная недостаточность присутствует [ 39 ]. Примечательно, что с момента одобрения деносумаб в ММ использовался значительно чаще, независимо от функции почек или непереносимости давления, главным образом из-за преимуществ подкожного введения, что вызывает вопросы по затратам и долгосрочной токсичности [ 46 ]. Аналогично ZA, деносумаб не имеет антимемного эффектов в рецидивном состоянии, но эффективно подавляет маркеры костной деградации [ 47 ].

Рекомендации по лечению гиперкалиемии опухоли включают ZA как первоначальный агент и деносумаб для пациентов с непереносимостью давления. Однако только БП сейчас одобрены в Европе после от withdrawal деносумаба от AMGEN в январе 2017 [ 48 , 49 ]. Кроме того, гидратация, высокие дозы кортизона и кальцинин могут также быть полезны в случае гиперкалиемии.

Нежелательные эффекты антитоксических агентов включают гипокальциемию и остенонекроз челюсти (ОНЧ). Поскольку частота гипокальциемии составляет 12% у пациентов, получавших ZA, и 17% у пациентов, получавших деносумаб пациентам во время лечения необходимы препараты кальция и витамина D. Остеонекроз челюсти (ONJ) — редкое, но серьёзное осложнение, возникающее у 2–6% пациентов [ 50 ]. Для снижения риска ONJ у пациентов с ММ, помимо регулярного контроля стоматологического статуса, рекомендуется ограничивать продолжительность лечения остеопротективными препаратами двумя годами. Кроме того, после одного года лечения стандартными дозами золедроновой кислоты (ZA) пациентам, ответившим на лечение, можно предложить введение каждые 3 месяца. В крупном рандомизированном исследовании фазы III различий в частоте скелетных осложнений (SREs) у пациентов с ММ, получавших ZA каждые 4 или 12 недель, не выявлено [ 51 ]. Аналогично исследование Z-MARK подтвердило безопасность менее интенсивного применения ZA в пациентов с низким уровнем уринального N-телопептида типа 1 коллагена (uNTX), маркера обмена костной ткани [ 52 , 53 ]. Ретроспективные анализы показывают похожие результаты с деносумабом, однако отсутствие прямых исследований ограничивает использование менее частого введения деносумаба только в клинических испытаниях [ 54 ]. Поскольку повторное применение ZA или деносумаба в контексте рецидивной ММ может привести к повторному возникновению ОНЧ, баланс риска и пользы костепротекторного лечения должен быть тщательно обсужден [ 55 ].

Несмотря на постоянное или предыдущее воздействие костепротекторных агентов, рецидивирующая ММ остается под высоким риском скелетных осложнений, и текущие исследования усилия направлены на разработку костных анаболических агентов для обеспечения костной стабильности в ММ. Ингибиторы активина А, DKK1 и склеростина стимулируют дифференцировку остеобластов, отвечающих за костную формирование [ 56 , 57 , 58 , 59 ]. В фазовом исследовании 1B включение ингибитора DKK1 BHQ880 в стандартную терапию и ZA в РРММ увеличивает минеральную плотность костной ткани в поясничном отделе [ 60 ]. Аналогично, антагонист активина А содатекреп, в комбинации с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом, улучшает минеральную плотность костной ткани и костную формирование в РРММ [ 34 ]. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения пользы этих новых агентов в ММ.

5. Иммунодепрессия и риск инфекций

Инфекционные заболевания представляют серьезную угрозу безопасности пациентов с ММ. Шведское популяционное исследование, проведенное в 9253 пациентах с ММ между 1988 и 2004 сообщил о 7-кратном увеличении риска развития бактериальных инфекций и 10-кратном увеличении риска вирусных инфекций по сравнению с популяционными сопоставленными контрольными группами. Аналогично, риск смерти от инфекционных заболеваний на 3-годовой период был 12.2% vs. 2.2% значительно выше у пациентов с ММ по сравнению с контролем [ 61 ].

Пациенты с дисфункцией плазматических клеток имеют нарушение иммунной системы из-за иммунопареза и клеточного иммунитета дефекты, включая нарушение функции дентритических клеток и B и T лимфоцитов [ 62 , 63 ]. Наблюдается подавление поликлонального иммуноглобулина у до 60% перенесших рецидив MM пациентов и коррелирует с опухолевым бременем. Важно, что иммунопарез имеет негативное пропрогностическое влияние на общую выживаемость (ОВ) с 3-летними оценками ОВ 36% у пациентов с глубоким иммунопарезом (определение как относительное различие между поликлональным иммуноглобулином и соответствующим нижним нормативным пределом < 50%) по сравнению с 46% у пациентов без [ 63 ]. Кроме того, противополисемические препараты дополнительно усугубляют иммунодефицит, вызывая лейкопению, нарушая вирусно-специфическую цитотоксические Т-лимфоциты или истощая NK-клетки. В частности, ПИ и даратумумаб вызывают вирусную ревакцинацию герпеса [ 64 , 65 , 66 ]. Важно, что увеличение количества линий терапии (>4) ассоциировано с семикратным увеличением риска инфекции [ 67 ].

Кроме активного управления инфекциями с антибиотиками, антивирусными и антигрибковыми препаратами, как необходимо, рекомендуется профилактические стратегии. Согласно руководству EHA-ESMO, пациентам следует вакцинироваться против вируса гриппа A и B, Streptococcus pneumonia и Hemophilus influenzae [ 68 ]. В целом, только живые вирусные вакцины следует избегать у пациентов с MM пациентов. Если лечатся ПИ или даратумумабом, пациенты с MM должны получать антивирусные препараты, такие как валицикловир или ацикловир [ 69 , 70 ]. Кроме того, пациентов могут предложить вакцину рекомбинантного вируса вируса везикулярной зостер (VZV) Shingrix [ 68 , 71 ]. Эта вакцина недавно одобрена для взрослых в возрасте 50 лет или старше и всех взрослых (≥18) рискованных для реактивации VZV. Расписание введения состоит из двух доз, вводимых 2 to 6 месяцев друг от друга. В фазе 3 испытания у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями 80% людей, получавших вакцину, имели иммунный ответ, который сохранялся на протяжении одного года по сравнению с 0,8% в группе плейсебо [ 72 ]. Аналогично, исследование, оценивающее пациентов с MM, получающих активную терапию, сообщило о сероконверсии в 81% и 89% пациентов, получающих первую и вторую дозу Shingrix соответственно [ 73 ]. Пациенты с MM также могут получать иммуноглобулинную замену терапию (IgRT). Хотя регулярная профилактика с IgRT не рекомендуется, ее следует рассмотреть в случае низких уровней IgG (<400–500 мг/дл) и как минимум двух серьезных инфекций, требующих госпитализации в прошлом 12 месяцев [ 69 ]. Рекомендация основана на метаанализе девяти клинических испытаний IgRT у хронической лимфоцитарной лейкемии и MM, который показал значительное снижение в скорости серьезных инфекций без преимущества для выживания [ 74 ]. IgRT обычно вводится как ежемесячная внутривенная инъекция, требуя госпитализации и приводя к концентрационным пикам. Альтернативная стратегия — подкожное (sc) применение, преимущества которого заключаются в возможности домашнего лечения, стабильных стационарных концентрациях и в основном локальных побочных эффектах [ 75 ]. Vacca и коллеги опубликовали результаты малого, рандомизированного исследования у пациентов с миеломной миеломой, как ново диагностированных, так и рецидивирующих, с вторичной гипогамма-глобулинемией, которые получали шесть месяцев подкожного IgRT или не получали. Лечение подкожным IgRT защищало пациентов с миеломной миеломой от серьезных источник: инфекции и снижение использования антибиотиков, что улучшает качество жизни и соблюдение лечения [ 76 ].

Инфекция SARS-CoV-2 и вакцинация

За последние 18 месяцев управление пациентами с раком стало довольно сложным из-за быстрого и широкого распространения нового патогена SARS-CoV-2. В период пандемии часто возникали задержки в диагностике, и лечение часто изменялось, чтобы предпочтение отдавать комбинациям лекарств через рот или подкожную инъекцию для снижения доступа в больницу [ 77 ]. Данные, доступные в настоящее время о коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) у пациентов с миеломной миелопатией (MM), все еще ограничены, но постоянно обновляются.

Контрольная серия 167 пациентов с MM пациентов, госпитализованных с COVID-19 была опубликована Спанско-Миеломной Сотруднической Группой. Пациенты имели медианную возрастную характеристику 71 лет, и две трети из них имели как минимум одну сопутствующую патологию. Более 75% пациентов имели умеренно тяжелую или тяжелую клиническую картину, и до 21% требовали неинвазивной вентиляции. Рассчитанная в больнице смертность у пациентов с ММ была 34% vs. 23% выше, по сравнению с возрастом и полом сопоставимой непациентской группой. Возраст > 65 лет, активная/прогрессирующая болезнь и почечная болезнь были независимыми прогнозирующими факторами смерти в этой группе пациентов [ 78 ]. Аналогично, ретроспективное исследование Международной Миеломной Общества (IMS) включая 650 пациентов из 10 разных стран подтверждает высокую смертность у госпитализованных пациентов с ММ и COVID-19 инфекциями, варьирующаяся от 27% в Германии и Италии до 57% в Великобритании. Многофакторный анализ выявил возраст, высокорисковую цитогенетику (деле 17p, t(4;14), амп 1q or t(14;16)), активную болезнь и почечную недостаточность (CrCl < 40 мЛ/мин) как независимые предикторы смерти [ 79 ].

Учитывая более высокую смертность из-за COVID-19 у пациентов с ММ по сравнению с непациентами, меры для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 имеют критическое значение и включают социальное расстояние, ношение масок и вакцинацию. Рекомендации IMS указывают, что все пациенты с ММ, склерозом ММ и MGUS должны быть кандидатами на вакцинацию от SARS-CoV- IMS рекомендует, чтобы все пациенты с ММ, симптоматической ММ и МГУС были кандидатами на вакцинацию от SARS-CoV-2, согласно утверждению местных регуляторных органов [ 80 ]. Однако, в отличие от общей популяции, у ММ может быть нарушена способность вакцин SARS-CoV-2 генерировать эффективный иммунный ответ [ 81 ]. Terpos et al. сообщили о реакции антител (нейтрализующие антитела >50% через 21 день после первого дозирования) к mRNA-вакцине у пожилых пациентов с ММ в 8.3% по сравнению с 20.2% в контрольной группе [ 82 ]. Аналогично, Pimpin. et al. наблюдали иммунную защиту (титр нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 IgG > 15 AU/mL) у 78.6% mRNA по сравнению с162b2 % контрольной группы. Интересно, что лечение даратумумабом было связано с более низкой реакцией вакцины [ 100]. Эти исследования вызывают несколько вопросов, включая необходимость дополнительных усилений, мониторинга титра антител и сохранения масок и социального расстояния для пациентов с ММ, подверженных риску COVID- 83 . Из-за быстро меняющейся ситуации решения по лечению должны следовать последним руководствам (Таблица19).

Таблица 2 Конкретные рекомендации и постоянно обновляемые ресурсы по COVID- 2
у пациентов с раком.
Союз | Сайт
Европейская ассоциация гематологии (EHA) |19 (доступен на https://ehaweb.org/covid-19/covid-19-recommendations/recommendations-for-specific-hematologic-malignancies/ октября 4 )
Американская ассоциация гематологии (ASH) | 2021(доступен на https://www.hematology.org/covid-19 октября 4 )
Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) | 2021(доступен на https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer октября 4 )
Американская ассоциация клинической онкологии (ASCO) | 2021(доступен на https://www.asco.org/asco-coronavirus-information октября 4 )
Национальный институт онкологии (NCI-NIH) | Домашняя страница|NIH COVID- 2021Исследования (доступен на19 октября 4 )
Национальная сеть комплексной онкологии (NCCN) | 2021 (доступен на https://www.nccn.org/covid-19 (доступен 4 октября 2021)

6. Нехематологические побочные эффекты специфических лекарственных средств, на которые следует обратить внимание

Недавнее одобрение нескольких новых препаратов значительно расширило терапевтическое арсенал для лечения ММ. Рекомендуемые препараты в режиме рецидивного заболевания включают ИМиДы, ПИ, таргетные препараты и моноклональные антитела, все с уникальными профилями токсичности (Таблица 3) [7]. Сохранение качества жизни является приоритетом для большинства пациентов с рецидивным редким множественным миеломой, и выбор терапии должен учитывать накопленную токсичность и морбидность. Кроме того, соблюдение терапии зависит от своевременного управления побочными эффектами, и увеличение осознания токсичности профилей следующих поколений анти-ММ препаратов критично для успеха терапии.

Таблица 3
Дополнительные неhemатологические Grade 3/4 побочные эффекты конкретных интересов в РРММ.
Сокращения: PN: периферическая нейропатия; VTE: венозная тромбоэмболия; C: кардиотоксичность; O: офтальмотоксичность; GI: гастроинтестинальная токсичность; I: инфекции.
Препарат (комбинационные препараты) | PN | VTE | C | O | GI | I
Леналидомид (дексаметазон) [ 84 ] | 1.7% | 14.7% | 2.8% | | 9.6% | 21.4%
Помалидомид (дексаметазон) [ 85 ] | | 1% | 6.3% | | 2.3% | 34%
Бортезомиб [ 86 ] | 8% | | 6% | | 17% |
Карфилзомиб (дексаметазон) [ 25 ] | 1% | | 15% | | 6.9% | 2%
Ixazomib (lenalidomide, dexamethasone) [ 87 ] | 2% | 3% | 3% | | 9.4% | 1%
Elotuzumab (lenalidomide, dexamethasone) [ 88 ] | | | 1% | | 6% | 1%
Daratumumab (lenalidomide, dexamethasone) [ 89 ] | | | 4% | | 8.9% | 8.9%
Isatuximab [ 90 ] | | | | | | 7%
Belantamab [ 91 ] | | | 6% | 21–27% | 3% | 4–11%
Selinexor [ 27 ] | | | 5.6% | 2% | 25% | 10.5%
Panobinostat (bortezomib, dexamethasone) [ 92 ] | 17.5% | | 7.3% | | 42% | 16%

6.1. Периферическая невропатия

Неврологические расстройства у MM либо прямое следствие заболевания, либо вызванные конкретными лечебными мероприятиями. Накопление амиловидных веществ, цитокин-медленные nerve damage, или прямое сжатие нерва может также вносить вклад в развитие периферической нейропатии, связанной с множественной миеломой (PN). Неотравляющие нейротоксические препараты против множественной миеломы включают химиотерапию, IMIDs (особенно талидомид) и PI [ 93 ]. Бортезомиб, в частности, часто ассоциируется с серьезной периферической нейропатией в условиях RR с до 35% пациентов, сообщающих о периферической нейропатии, возникающей в результате лечения, и 8–13% с серьезной периферической нейропатией [ 86 , 94 ]. В отличие от этого, инцидентность периферической нейропатии при карфилзомибе и иксазомибе ниже, менее 10% [ 25 , 87 ].

Патогенез бортезомиб-индуцированной периферической нейропатии (BIPN) зависит от повреждения митохондрий и эндоплазматического ретикула, окислительного стресса и воспаления, что ведет в основном к нарушение аксонов ганглиев корешков [ 95 , 96 ]. Кроме того, отчетливо отмечены редкие случаи дегенеративной полирадикулоневрита [ 97 , 98 ]. В отличие от этого, BIPN, вызванный MM, зависит в основном от сегментарной дегенерации миелинового оболочки и дегенерации аксонов из-за проникновения плазматических клеток и депозиции амилоида в нерв [ 99 , 100 ].

BIPN обычно проявляется как аксонопатия чувствительных нервов, характеризующаяся симметричными пaresthesиями, ожоговым ощущением и нейропатическим болью в распределении «костюм» и «рукав». Среди факторов риска для BIP: предшествующая нейропатия играет важную роль. В анализе Richardson et al. более 80% пациентов с RRMM страдать от нейропатии в начале лечения, что усугубляется воздействием бортезомиба [ 94 ]. БИПН также зависит от суммарной дозы и схемы введения, в то время как способ введения не имеет значения [ 101 ]. Поскольку нет лекарственных средств, которые могли бы полностью излечить БИПН, предотвращение представляет собой ключевую стратегию для минимизации токсичности. Тщательная оценка пациентов на наличие базовой нейропатии с помощью специализированных анкет, таких как Масштаб оценки функции рака (FACT)/Гинекологическая ассоциация онкологии-Нейротоксичность (FACT/GOG-Ntx), и нейрологического осмотра обязательна перед началом лечения [ 94 ]. В случае градиента 1 ПН, рекомендуется снижение дозы и/или переключение на еженедельную схему введения, что может привести к улучшению или полному устранению симптомов у большинства пациентов [ 94 , 102 , 103 ]. Кроме того, помимо коррекции дозы и схемы введения, симптомы могут быть уменьшены с помощью комплекса Б витаминов и нейролептических препаратов, таких как габапентин, прегабалин, амитриптилин и дулоксетин [ 93 ]. Дополнительные стратегии лечения включают локальные средства, такие как лидокаин или капсаичиновые пластыри [ 93 , 104 ], а также акупунктура, которая значительно улучшает пациенто-отчетные сенсорные симптомы и моторную дисфункцию из-за БИПН [ 105 ].

6.2. Венозный Тромбоэмболия

Пациенты с миеломной болезнью (МБ) подвержены риску развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) из-за гипервискозности, внутренних свойств опухоли а также лечения [ 106 , 107 ]. В частности, комбинации, основанные на талидомиде и леналидомиде, связаны с увеличенным риском тромбообразования, в том числе до 15% у кавалистов и до 8% у азиатских пациентов с резидуальной миеломной болезнью (РМБ) испытывают ВТЭ [ 108 , 109 , 110 , 111 , 112 ].

Профилактика ВТЭ с использованием низкодозированного ацетилсалициловой кислоты или низкомолекулярного гепарина (НМГ) является обязательной для пациентов с МБ, получающих лечение на высоком риске ВТЭ. Рисковые факторы включают личную или семейную историю ВТЭ, историю курения, статус функциональной способности status > 1, использование оральных контрацептивов и, в частности, одновременное использование эпопротин или дексаметазон [ 113 ]. Профилактическая антикоагулянтная терапия, следовательно, не рекомендуется у пациентов с множественной миеломой, получающих монотерапию ИМИ в качестве поддерживающей стратегии в отсутствие факторов риска для тромбоэмболии [ 114 ]. В отличие от этого, пациенты, получаемые ИМИ и дексаметазон, должны получать профилактику тромбоэмболии, и выбор лечения определяется риск-стратификацией в соответствии с рекомендациями IMWG [ 113 , 115 ]. В последнее время, на основе результатов исследования IMPEDE VTE, был предложен новый алгоритм с тремя категориями риска [ 116 ]. Инструмент предсказания VTE IMPEDE включает девять переменных: использование ИМИДов, ЭСА и/или дексаметазона/доксирубина; индекс массы тела; переломы в бедре, тазе или колене; раса; история ВТЭ; центральный венозный катетер; и текущая тромбофилактика. Пациенты классифицируются как имеющие низкий, средний или высокий риск развития ВТЭ в течение шести месяцев после начала лечения, если общий балл ≤ 3, 4–7 or ≥8, соответственно. Несмотря на валидацию у пациентов с новой диагностированной МБ, алгоритм может эффективно идентифицировать пациентов с высоким риском ВТЭ даже в контексте РМБ [ 117 ].

2 to 9% пациентов с РМБ, получающих комбинации на основе леналидомида и помалидомида, испытывают ВТЭ события в период тромбофилактики, основные рисковые факторы — предыдущая ВТЭ и возраст [ 18 , 111 , 118 , 119 , 120 ]. Поэтому продолжаются исследования о риске/преимуществе новых устных антикоагулянтов. В пилотном исследовании оценки первичной профилактики ВТЭ у пациентов с МБ, получающих леналидомид или помалидомид, апиксабан хорошо переносился без серьезных геморрагических событий и эффективно защищал от ВТЭ, инсультов и миокардитов в течение 6-месячного наблюдения [ 121 , 122 ].

6.3. Кардиотоксичность

У пациентов с МБ возраст и предыдущие рисковые факторы, такие как диабет и гипертония, увеличивают риск для сердечно-сосудистой системы (CV) заболевание, которое дополнительно усугубляется факторами, связанными с MM, такими как амилоидоз и почечная недостаточность, а также анти-MM терапией, в частности рентгенотерапией стernal lesions, химиотерапией, такой как доксирубицин, и необратимые протеасомные ингибиторы, в частности карфилзомиб [ 123 ]. Компликации сердечно-сосудистой системы включают гипертензию, периферическую отек, диспнею, ишемию и сердечную недостаточность. Они часто являются ограничивающими терапией событиями и негативно влияют на выживаемость пациентов с MM [ 8 ].

Как недавно показано в прямом исследовании у пациентов с рецидивирующим MM, сердечно-сосудистые нежелательные события часто встречаются у пациентов, получавших карфилзомиб, возникая как события уровня 3 или выше у более полу всех пациентов в первые три месяца лечения. В отличие от этого, бортезомиб и иксазомиб связаны с более низкой частотой сердечно-сосудистых нежелательных событий [ 8 , 124 ]. Важно отметить, что недавний анализ реального мира показывает более высокую частоту гипертензии у пациентов, получавших карфилзомиб, по сравнению с тем, что отчетливо указано в клинических испытаниях (60% vs. 18%) [ 125 , 126 ]. Рисковые факторы для сердечно-сосудистой токсичности включают базовую повышенную концентрацию pBNP и более высокие дозы карфилзомиба (≥45 mg/m 2 ), [ 127 ] в то время как линия лечения и комбинационные стратегии не значительно влияют на риск сердечно-сосудистой токсичности [ 128 ].

Рекомендации по снижению частоты сердечно-сосудистой негативные события включают лечение базовых факторов сердечно-сосудистого риска, идентификацию пациентов, находящихся под риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые требуют более интенсивного наблюдения, и регулярного мониторинга артериального давления для своевременного начала антигипертензивных средств [ 129 ]. В случае возникновения сердечно-сосудистых негативных событий, вызванных карфилзомибом, может быть указано сокращение дозы или, в конечном счете, прекращение лечения в зависимости от степени тяжести. Учитывая широкое применение карфилзомиба, руководства по управлению сердечно-сосудистыми событиями, вызванными карфилзомибом, недавно были опубликованы Европейской сетью миеломы и итальянской ассоциацией артериальной гипертензии [ 129 ].

6.4. Гастроинтестинальная токсичность

Гастроинтестинальная (ГИ) токсичность является одним из наиболее частых побочных эффектов противовоспалительных средств для миеломы. До 60% пациентов с редкими формами миеломы, лечимых IMiD и PI, страдают рвотой, диареей, потерей аппетита, которые могут быть дополнительно усугублены анальгезирующими средствами на основе опиата, образом жизни и питанием. Большинство симптомов является легкими или умеренными и успешно лечатся поддерживающими методами [ 130 ]. Однако, если оставить без лечения, серьезные гастроинтестинальные проявления могут привести к серьезным последствиям, таким как абдоминальная боль, потеря веса и нарушение электролитного баланса. Следует отметить, что IMID часто ассоциируются с поздним началом диареи. Леналидомид, в частности, может привести к хронической диарее из-за нарушения всасывания билипептидов [ 131 ]. Ретроспективные исследования показывают, что применение септантов, таких как колесевелам, и/или снижение потребления жиров в рационе значительно улучшает консистенцию и частоту стула, что позволяет продолжать лечение противовоспалительных средств [ 132 ]. Фаза 2 исследования для оценки эффективности колесевелама у пациентов с миеломой, получающих поддерживающую терапию леналидомидом, в настоящее время проводится (NCT03767257 ).

Рвота и тошнота часто наблюдаются во время лечения селинексором, оральным ингибитором экспортного белка экспортин 1 [ 27 ]. На основе недавнего исследования, оценивающего данные более чем 400 пациентов, участвующих в клинических испытаниях, рвота наблюдалась у 68% и рвота у 37% пациентов [ 133 ]. Наблюдаемая частота гастроинтестинальных симптомов достигает максимума в первые две недели лечения и затем снижается. Среднее время начала симптомов составляет три дня, и гастроинтестинальная токсичность может длиться до трех недель, если не подвергаться лечению. Рвота и тошнота обратимы при прекращении действия препарата, и использование поддерживающей терапии, такой как дексаметазон, 5-HT3 антагонистов, и нейротоксических 1 рецепторных антагонистов эффективно уменьшает тошноту. Поэтому рекомендуется сильная профилактика тошноты для улучшения переносимости селинексора и обеспечения лечения адherence [ 134 ].

Кроме токсичности лекарств, при дифференциальной диагностике пациентов с миеломой (ММ), presenting с гастроинтестинальными симптомами, также следует учитывать иммуноглобулиновую лёгкую цепь (AL) амилоидоз [ 135 ]. На самом деле, амилоидная депозиция в автономной нервной системе, печени и гастроинтестинальном тракте может привести к нарушению моторики кишечника, гастропарезу с ранним насыщением, макроглоссии, гепатомегалии, гастроинтестинальному кровотечению, нарушению всасывания, диарее и потере веса у до 10% пациентов с ММ [ 136 , 137 ]. Амилоидоз гастроинтестинальной системы подтверждается идентификацией амилоидных депозитов с помощью красителя Конго-красный в биопсиях из костного мозга, подкожного жира или пораженных органов. Более неприступные подходы, основанные на функциональной томографии, такие как 18F-Florbetaben PET-сканирование исследуется [ 138 ].

6.5. Оcular Toxicity

Офтальмотоксичные реакции, связанные с лечением, были до недавнего времени очень редки у пациентов с ММ [ 139 , 140 ]. Однако одобрение белямаба мафодотина (belamaf; GSK2857916) для лечения рецидивирующей миеломы (РММ) в июле 2020 значительно увеличил уровень офтальмотоксичности [ 91 ]. Belamaf — это антитело, мишенью которого является B-клеточный матурационный антиген (BCMA), связанное с цитотоксическим агентом монометил ауритатин F (MMAF), которое обычно связано с кератопатией. На самом деле, до 75% пациентов, получавших Belamaf, развивают микрокистообразные изменения эпителия (МЕС) коры и поверхностный пунктуативный кератопатия [ 141 , 142 ]. Симптомы включают вялость зрения и сухость глаз, но корневые поражения могут оставаться без симптомов. Диагностика основана на осмотре с помощью слитного лампы и тестировании остроты зрения по Снеллену [ 143 ]. Офтальмотоксичность увеличивается при более высоких дозах и истории сухости глаз, но является обратимой после прекращения лекарства. Регулярный мониторинг перед началом лечения и на каждом цикле рекомендуется. В случае офтальмотоксичности рекомендуется снижение дозы или прерывание лечения для тяжелой болезни [ 143 ].

7. Обсуждение

Предотвращая болезнь и лечебные осложнения, поддерживающая терапия значительно улучшает исходы у пациентов с ММ. Однако врачи все еще сталкиваются с несколькими вызовами при предоставлении оптимальной терапии. Например, организационные препятствия и предпочтения пациентов могут угрожать соблюдению рекомендаций. Недавний анализ базы данных «Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare» ( https://seer.cancer.gov/ , доступная на 4 октября 2021) показал, что только 64% пожилых людей с активной ММ получали костные модифицирующие агенты, 52% получали вакцинацию против гриппа, и менее 50% получали антивирусную профилактику во время лечения с PI [ 144 ]. Аналогично, французское исследование отметило очень низкие показатели вакцинации против гриппа (28%) у пациентов с ММ, при этом менее 1% пациентов получали все три рекомендованные вакцинации (грипп, Streptococcus pneumoniae и Hemophilus influenzae) [ 145 ]. Частые рисковые факторы недостаточного использования рекомендованной терапии включают возраст, более высокую степень сопутствующих заболеваний и лечение в условиях сообщества. Необходимы специальные меры, направленные на эти подгруппы пациентов, такие как интеграция первичных медицинских работников и клинических систем поддержки решений, для реализации качества терапии у пациентов с ММ.

Аналогично, разница между клиническими испытаниями и реальным миром ММ пациентов вызывает вопросы безопасности новых препаратов, что представляет дополнительный вызов для медицинских работников. На самом деле, до 70% пациентов с РММ не соответствуют критериям включения фазы 3 испытаний из-за сопутствующих заболеваний, таких как почечные и сердечно-сосудистые заболевания [ 146 ]. Недавно Чавда и коллеги наблюдали более высокую частоту гипертонии у неотобранных пациентов с ММ, получавших карфилзомиб по сравнению с данными клинических испытаний (60% vs. 18%) [ 125 , 126 ]. Недостаточная переносимость помалидомида, требующая частого снижения дозы, отмечена у пожилых пациентов с РММ и плохим функциональным состоянием [ 147 ]. Несколько инициатив уже были предложены для расширения стандартных критериев включения/исключения клинических испытаний, чтобы обеспечить более представительную популяцию пациентов с ММ в реальном мире [ 148 ].

Прогресс в исследованиях ММ приводит к резкому увеличению количества новых препаратов и сложности комбинированных схем лечения, требуя постоянных обновлений их показаний, механизмов действия и профилей безопасности. Т-клеточные терапии, такие как биспектичные антитела (T-BsAbs) и чимерные антигенные рецепторы (CAR T-клетки), революционизировали лечение гематологических заболеваний, включая ММ [ 149 , 150 , 151 ]. Кроме цитопении и инфекции, синдром высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичность представляют собой распространенные и потенциально смертельные побочные эффекты этих препаратов [ синдром отпуска (CRS) и нейротоксичность представляют собой распространенные и потенциально смертельные побочные эффекты этих препаратов [ 152 , 153 ]. Синдром отпуска (CRS) — это системная воспалительная реакция, возникающая в течение нескольких недель после введения препарата из-за массового стимулирования Т-клеток с последующим цитокиновым штормом (включая IL-6, IL-2R, IL-10, IFN-γ и TNF-α). CRS может быть легким с симптомами, похожими на грипп, но некоторые пациенты могут развить серьезные и потенциально смертельные проявления, включая циркуляторный шок, диссеминированную внутреннюю тромбоцитарную коагуляцию и отказ нескольких систем органов. Моноклональный антитела против IL-6, токилизумаб, представляет собой лечение выбора в случае развития CRS. Частота и степень тяжести CRS зависят от терапевтического агента. У пациентов, получавших T-BsAbs, частота развития CRS составляет 40 to 70%, и интенсивность обычно легкая или умеренная [ 151 , 154 ]. В противовес этому, лечение с использованием CAR-T клеток сопровождается CRS у почти 90% пациентов, и 7 to 30% могут испытывать тяжесть 3 или более тяжелую токсичность [ 149 , 155 ]. Аналогично, нейротоксичность в основном отмечалась в клинических испытаниях с использованием CAR-T клеток с общей частотой 36%. Два синдрома были распознаны: синдром энцефалопатии, связанный с CAR-T клетками (CRES) и синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). CRES и ICANS, вероятно, связаны с нарушением кровеносной барьерной мембраны, что позволяет лимфоцитам и цитокинам проникать в спинном мозг. Симптомы варьируются от замешательства до пареза и судорог, и лечение основывается на внутривенном кортикостероидном лечении [ 156 ]. Несмотря на недавнюю одобрение FDA, сложность лечения и спектр терапевтических осложнений требуют междисциплинарной команды гематологов, нейрологов и интенсивной терапии врачей, поэтому их использование ограничено только определенными медицинскими учреждениями [ 156 ]. Кроме того, поздние побочные эффекты могут становиться все более значимыми из-за длительных ремиссий и улучшенных показателей выживаемости у пациентов с ММ. Например, вторичные злокачественные опухоли были описаны у пациентов с РРММ, получающих леналидомид, и спонтанные фронтальные переломы были зафиксированы у пациентов с раком молочной железы после длительного лечения денофузибом [ 157 , 158 ].

8. Заключение

В заключение, оптимальная помощь в лечении болезни и ее осложнений играет ключевую роль в ММ, не только для улучшения качества жизни пациентов, но и для увеличения продолжительности их жизни. Сознание токсичности препаратов позволяет для раннего диагноза и вмешательства, что поддерживает более длительное лечение и лучшие показатели ответа.

Благодарности

Авторы хотят поблагодарить организацию NÖ Landesgesundheitsagentur, юридическое лицо университетских больниц в Нижней Австрии, за предоставление организационной структуры для проведения этого исследования. Открытое финансирование предоставляет Karl Landsteiner University of Health Sciences, Krems, Австрия.

Вклад авторов

Концептуализация, S.V. и S.P.; ресурсы, M.P.; написание первоначального черновика, S.V., S.P., A.B.; редактирование и проверка, S.V., S.P., A.B., M.P.; надзор, S.V.; получение финансирования, S.V., M.P. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Это исследование поддерживалось Нижней Аustria Research Promotion Agency (Gesellschaft fuer Forschungsfoerderung Niederoesterreich) (номер гранта LS Аustria Research Promotion Agency (Gesellschaft fuer Forschungsfoerderung Niederoesterreich) (grant number LS18-010).

Конфликты интересов

S.V. получил награды за выступления от Bristol Myers Squibb, Pfizer, MSD, Merck; консультационные вознаграждения от Roche, MSD, EUSA Pharma, Merck; и поддержку поездок от Pfizer, Roche, Pierre Fabre, Angelini. Другие авторы заявляют, что у них нет конфликтов интересов. Финансирование не участвовало в проектировании исследования; сборе, анализе или интерпретации данных; написании статьи или принятии решения о публикации результатов.

Примечания

Примечание издателя: MDPI сохраняет нейтральность в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и учреждениях.

Ссылки регард к юрисдикционным претензиям в опубликованных картах и институциональных принадлежностях.

Ссылки

1. Cowan A.J., Allen C., Barac A., Basaleem H., Bensenor I., Curado M.P., Foreman K., Gupta R., Harvey J., Hosgood H.D., et al. Global Burden of Multiple Myeloma: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018;4:1221–1227. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2128.

2. Mai E.K., Haas E.M., Lucke S., Lopprich M., Kunz C., Pritsch M., Knaup-Gregori P., Raab M.S., Schlenzka J., Bertsch U., et al. A systematic classification of death causes in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2018;8:30. doi: 10.1038/s41408-018-0068-5.

3. Nishimura K.K., Barlogie B., van Rhee F., Zangari M., Walker B.A., Rosenthal A., Schinke C., Thanendrarajan S., Davies F.E., Hoering A., et al. Долгосрочные исходы после аутологичной трансплантации стволовых клеток при мультипле миеломе. Blood Adv. 2020;4:422–431. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000524.

4. Langseth O.O., Myklebust T.A., Johannesen T.B., Hjertner O., Waage A. Incidence and survival of multiple myeloma: A population-based study of 10,524 patients diagnosed 1982–2017. Br. J. Haematol. 2020;191:418–425. doi: 10.1111/bjh.16674.

5. Thorsteinsdottir S., Dickman P.W., Landgren O., Blimark C., Hultcrantz M., Turesson I., Bjorkholm M., Kristinsson S.Y. Драматически улучшенная выживаемость у пациентов с множественной миеломой в последнее десятилетие: Результаты исследования на основе популяционного исследования в Швеции. Haematologica. 2018;103:e412–e415. doi: 10.3324/haematol.2017.183475.

6. Majithia N., Vincent Rajkumar S., Lacy M.Q., Buadi F.K., Dispenzieri A., Gertz M.A., Hayman S.R., Dingli D., Kapoor P., Hwa L., et al. Результаты первичной резистентной множественной миеломы и влияние новых терапий. Am. J. Hematol. 2015;90:981–985. doi: 10.1002/ajh.24131.

7. Bazarbachi A.H., Al Hamed R., Malard F., Harousseau J.L., Mohty M. Резистентная рецидивирующая множественная миелома: Общая оценка. Leukemia. 2019;33:2343–2357. doi: 10.1038/s41375-019-0561-2.

8. Cornell R.F., Ky B., Weiss B.M., Dahm C.N., Gupta D.K., Du L., Carver J.R., Cohen A.D., Engelhardt B.G., Garfall A.L., et al. Преследование кардиальных событий во время терапии ингибитором протеасомы для рецидивирующей множественной миеломы. J. Clin. Oncol. 2019;37:1946–1955. doi: 10.1200/JCO.19.00231.

9. Dimopoulos M., Siegel D., White D.J., Boccia R., Iskander K.S., Yang Z., Kimball A.S., Mezzi K., Ludwig H., Niesvizky R. Карфилзомиб против бортезомиба у пациентов с множественной миеломой и почечной недостаточностью: Анализ подгруппы ENDEAVOR. Blood. 2019;133:147–155. doi: 10.1182/blood-2018-06-860015.

10. Мохиддин Г.Р., Коэн К., Шуне Л., Азиз М., Абдаллах А.О., Мклун Б., Гангули С., Мкгурк Дж., Камбхампати С. Нарушение функции почек при множественной миеломе: систематический обзор и мета-анализ всех рандомизированных исследований с 2005 по 2019 гг. Leuk. Lymphoma. 2021:1–13. doi: 10.1080/10428194.2021.1938032.

11. Найсвикзи Р., Наibt Т., Христос П.Дж., Джайабалан Д., Фурст Дж.Р., Джалбрзиковски Дж., Зафар Ф., Марк Т., Лент Р., Пейрс Р.Н., и др. Индуцированная леналидомидом миелосупрессия связана с нарушением почечной функции: оценка нежелательных эффектов при лечении новичков фронт-линейной терапией леналидомидом и дексаметазоном. Br. J. Haematol. 2007;138:640–643. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06698.x.

12. Dimopoulos M.A., Sonneveld P., Leung N., Merlini G., Ludwig H., Kastritis E., Goldschmidt H., Joshua D., Orlowski R.Z., Powles R., et al. Рекомендации международной рабочей группы по множественной миеломе по диагностике и лечению миеломы-ассоциированной почечной недостаточности. J. Clin. Oncol. 2016;34:1544–1557. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.

13. Bridoux F., Leung N., Belmouaz M., Royal V., Ronco P., Nasr S.H., Fermand J.P. Международная группа по исследованию почки и моноклонального гаммопатии. Управление острым почечным недостаточностью у симптоматической множественной миеломы. Kidney Int. 2021;99:570–580. doi: 10.1016/j.kint.2020.11.010.

14. Bridoux F., Carron P.L., Pegourie B., Alamartine E., Augeul-Meunier K., Karras A., Joly B., Peraldi M.N., Arnulf B., Vigneau C., et al. Влияние высокочастотной гемодиализации на гемодиализную независимость у пациентов с миеломной непереносимостью: Рандомизированное клиническое исследование. JAMA. 2017;318:2099–2110. doi: 10.1001/jama.2017.17924.

15. Hutchison C.A., Cockwell P., Moroz V., Bradwell A.R., Fifer L., Gillmore J.D., Jesky M.D., Storr M., Wessels J., Winearls C.G., et al. Высокий отбор против высокого потока гемодиализа для миеломной непереносимости у пациентов, получающих терапию бортезомибом химиотерапии (EuLITE): Фаза 2 рандомизированного контролируемого исследования. Lancet Haematol. 2019;6:e217–e228. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30014-6.

16. Ponisch W., Moll B., Bourgeois M., Andrea M., Schliwa T., Heyn S., Schmalfeld M., Edelmann T., Becker C., Hoffmann F.A., et al. Бендамустин и преднизон в комбинации с бортезомибом (BPV) в лечении пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой и почечной недостаточностью, вызванной легкими цепями. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2013;139:1937–1946. doi: 10.1007/s00432-013-1513-2.

17. Tosi P., Zamagni E., Cellini C., Cangini D., Tacchetti P., Tura S., Baccarani M., Cavo M. Талидомид в отдельности или в комбинация с дексаметазоном у пациентов с продвинутой, рецидивной или резистентной множественной миеломой и почечной недостаточностью. Eur. J. Haematol. 2004;73:98–103. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00272.x.

18. Dimopoulos M., Alegre A., Stadtmauer E.A., Goldschmidt H., Zonder J.A., de Castro C.M., Masliak Z., Reece D., Olesnyckyj M., Yu Z., et al. Эффективность и безопасность леналидомида в сочетании с дексаметазоном у пациентов с рецидивной и/или резистентной множественной миеломой с нарушением почечной функции. Cancer. 2010;116:3807–3814. doi: 10.1002/cncr.25139.

19. Kumar S., Fu A., Niesvizky R., Jagannath S., Boccia R., Raje N. Почечная реакция в реальном мире карфилзомиб- против бортезомиб-обработанные пациенты с рецидивом или резистентной множественной миеломой. Blood Adv. 2021;5:367–376. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001059.

20. Dimopoulos M.A., Leleu X., Moreau P., Richardson P.G., Liberati A.M., Harrison S.J., Miles Prince H., Ocio E.M., Assadourian S., Campana F., et al. Isatuximab plus pomalidomide and dexamethasone в рецидивирующих/резистентных пациентах с множественной миеломой при нарушении почечной функции: подгруппный анализ ICARIA-MM. Leukemia. 2021;35:562–572. doi: 10.1038/s41375-020-0868-z.

21. Blade J., Sonneveld P., San Miguel J.F., Sutherland H.J., Hajek R., Nagler A., Spencer A., Robak T., Cibeira M.T., Zhuang S.H., et al. Pegylated липосомальная доксирубин в сочетании с бортезомибом при рецидиве или резистентной множественной миеломе: эффективность и безопасность у пациентов с нарушением почечной функции. Clin. Lymphoma Myeloma. 2008;8:352–355. doi: 10.3816/CLM.2008.n.051.

22. Weisel K.C., Dimopoulos M.A., Moreau P., Lacy M.Q., Song K.W., Delforge M., Karlin L., Goldschmidt H., Banos A., Oriol A., et al. Анализ нарушений почечной функции в MM-003, фаза III исследование помалидомида в сочетании с низкой дозой дексаметазона по сравнению с высокой дозой дексаметазона при рецидиве или резистентной множественной миеломе. Haematologica. 2016;101:872–878. doi: 10.3324/haematol.2015.137083.

23. Liu L., Yu Z., Cheng H., Mao X., Sui W., Deng S., Wei X., Lv J., Du C., Xu J., et al. Многочисленная миелома препятствует эритропоэз и вызывает анемию из-за высоких уровней CCL3 в миокардиальном микросреде. Sci. Rep. 2020;10:20508. doi: 10.1038/s41598-020-77450-y.

24. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H., Hocker P., Gisslinger H., Barnas U. Лечение эритропоэтина анемией, связанной с многочисленной миеломой. N. Engl. J. Med. 1990;322:1693–1699. doi: 10.1056/NEJM199006143222402.

25. Dimopoulos M.A., Moreau P., Palumbo A., Joshua D., Pour L., Hajek R., Facon T., Ludwig H., Oriol A., Goldschmidt H., et al. Carfilzomib и дексаметазон против бортезомиба и дексаметазона для patients с рецидивом или резистентным множественным миеломой (ENDEAVOR): рандомизированное, фаза 3, открытое исследование, многоцентровое. Lancet Oncol. 2016;17:27–38. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00464-7.

26. Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K., Nooka A.K., Masszi T., Beksac M., Spicka I., Hungria V., Munder M., Mateos M.V., et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2016;375:754–766. doi: 10.1056/NEJMoa1606038.

27. Chari A., Vogl D.T., Gavriatopoulou M., Nooka A.K., Yee A.J., Huff C.A., Moreau P., Dingli D., Cole C., Lonial S., et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N., Русский: Engl. J. Med. 2019;381:727–738. doi: 10.1056/NEJMoa1903455.

28. Kumar S.K., Callander N.S., Adekola K., Anderson L., Baljevic M., Campagnaro E., Castillo J.J., Chandler J.C., Costello C., Efebera Y., et al. Multiple Myeloma, Version 3.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2020;18:1685–1717. doi: 10.6004/jnccn.2020.0057.

29. Horvath-Puho E., Suttorp M.M., Frederiksen H., Hoekstra T., Dekkers O.M., Pedersen L., Cannegieter S.C., Dekker F.W., Sorensen H.T. Erythropoiesis-stimulating agents and cardiovascular events in patients with myelodysplastic syndrome and multiple myeloma. Clin. Epidemiol. 2018;10:1371–1380. doi: 10.2147/CLEP.S172306.

30. Anaissie E.J., Coleman E.A., Goodwin J.A., Kennedy R.L., Lockhart K.D., Stewart C.B., Coon S.K., Bailey C., Barlogie B. Prophylactic recombinant erythropoietin therapy and thalidomide are predictors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma: Limited effectiveness of thromboprophylaxis. Cancer. 2012;118:549–557. doi: 10.1002/cncr.26302.

31. Knight R., DeLap R.J., Zeldis J.B. Lenalidomide and venous thrombosis in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2006;354:2079–2080. doi: 10.1056/NEJMc053530.

32. Ludwig H., Miguel J.S., Dimopoulos M.A., Palumbo A., Garcia Sanz R., Powles R., Lentzsch S., Ming Chen W., Hou J., Jurczyszyn A., et al. Рекомендации международной рабочей группы по множественной миеломе по глобальному лечению миеломы. Leukemia. 2014;28:981–992. doi: 10.1038/leu.2013.293.

33. Verma A., Suragani R.N., Aluri S., Shah N., Bhagat T.D., Alexander M.J., Komrokji R., Kumar R. Биологическая основа эффективности активиновых рецепторных лигандов в синдромах диспластических клеток. J. Clin. Investig. 2020;130:582–589. doi: 10.1172/JCI133678.

34. Abdulkadyrov K.M., Salogub G.N., Khuazheva N.K., Sherman M.L., Laadem A., Barger R., Knight R., Srinivasan S., Terpos E. СотатерCEPT у пациентов с остеолитическими поражениями множественной миеломы. Br. J. Гематол. 2014;165:814–823. doi: 10.1111/bjh.12835.

35. Фенау П., Платцбекер У., Муфти Г.J., Гарсия-Манеро Г., Букстейн Р., Сантини В., Диез-Кампело М., Финелли Ч., Каззола М., Ильхан О., и др. Луспаторсепт в пациентах с низким риском миелоидных дисплазий. N. Engl. J. Med. 2020;382:140–151. doi: 10.1056/NEJMoa1908892.

36. Белот А., Гурбейр О., Фай А., Палин А., Бессон-Фурнье Ч., Латур Ч., Хопкинс Ч.R., Тидмарш Г.F., Коппин Х., Рот М.P., и др. LJ000328, новый ингибитор киназы ALK2/3, подавляет гепцидин и значительно улучшает фенотип ИРИДА. Гематологика. 2020;105:e385–e388. doi: 10.3324/haematol.2019.236133.

37. Kanamori Y., Sugiyama M., Hashimoto O., Murakami M., Matsui T., Funaba M. Regulation of hepcidin expression by inflammation-induced activin B. Sci. Rep. 2016;6:38702. doi: 10.1038/srep38702.

38. Terpos E., Kanellias N., Moulopoulos L., Christoulas D., Gavriatopoulou M., Migkou M., Bagratuni T., Koutoulidis V., Kastritis E., Dimopoulos M. Incidence of Skeletal-Related Events at Diagnosis and at the Time of First Relapse in 463 Patients with Multiple Myeloma Who Received First Line Treatment in a Single Center. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19:S333. doi: 10.1016/j.clml.2019.07.325.

39. Terpos E., Замагни Э., Лентцш С., Дрейк М.Т., Гарсия-Санз Р., Абильгаард Н., Нтанасис-Статхополос И., Шьесвольд Ф., де ла Рубия Дж., Кыриакоу Ц., и др. Лечение костной болезни, связанной с множественной миеломой: Рекомендации из группы костной работы Группы миеломы International. Lancet Oncol. 2021;22:e119–e130. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30559-3.

40. Морган Г.Дж., Дэвис Ф.Э., Грегори В.М., Белл С.Э., Сьюберт А.Дж., Кук Г., Драйсон М.Т., Оуэн Р.Г., Розс Ф.М., Джонсон Г.Х., и др. Долгосрочное наблюдение за MRC Myeloma IX исследованием: Выживаемость с использованием бисфосфонатов и талидомида. Clin. Cancer Res. 2013;19:6030–6038. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3211.

41. Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M., Cocks K., Bell S.E., Szubert A.J., Navarro-Coy N., Drayson M.T., Owen R.G., Feyler S., et al. Перволинейное лечение золедроновой кислотой по сравнению с клодроновой кислотой при множественной миеломе (MRC Myeloma IX): Рандомизированное контролируемое исследование. Lancet. 2010;376:1989–1999. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62051-X.

42. Anderson K., Ismaila N., Flynn P.J., Halabi S., Jagannath S., Ogaily M.S., Omel J., Raje N., Roodman G.D., Yee G.C., et al. Роль косте-модифицирующих агентов в множественной миеломе: Обновленное клиническое руководство Американского общества клинической онкологии. J. Clin. Oncol. 2018;36:812–818. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6402.

43. Garcia-Sanz R., Oriol A., Moreno M.J., de la Rubia J., Payer A.R., Hernandez M.T., Palomera L., Teruel A.I., Blanchard M.J., Gironella M., et al. Zoledronic acid as compared with observation in multiple myeloma patients at biochemical relapse: Results of the randomized AZABACHE Spanish trial. Haematologica. 2015;100:1207–1213. doi: 10.3324/haematol.2015.128439.

44. Mateos M.V., Fink L., Koneswaran N., Intorcia M., Giannopoulou C., Niepel D., Cavo M. Bone complications in patients with multiple myeloma in five European countries: A retrospective patient chart review. BMC Cancer. 2020;20:170. doi: 10.1186/s12885-020-6596-y.

45. Raje N., Terpos E., Willenbacher W., Shimizu K., Garcia-Sanz R., Durie B., Legiec W., Krejci M., Laribi K., Zhu L., et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: An international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19:370–381. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X.

46. Gupta A., Wang P., Ali S.A., Rajkumar S.V., Gyawali B., Overton H.N., Makary M.A. Use of Bone-Modifying Agents Among Medicare Beneficiaries with Multiple Myeloma. JAMA Oncol. 2020;6:296–298. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.5426.

47. Ви Дж., Хорвата Н., Спенсер А., Тейлор К., Вадхан-Рай С., Весцио Р., Смит Дж., Чжан Я., Их Х., Джун С. Открытый, фаза 2 испытание деносумаба в лечении рецидивирующей или фазы плато множественной миеломы. Am. J. Hematol. 2009;84:650–656. doi: 10.1002/ajh.21509.

48. Мейор П., Лортоляр А., Хон Дж., Абди Э., Миллс Г., Менссен Х.Д., Юнус Ф., Белли Р., Боди Дж., Кюб-Фельинг Э., и др. Золедроновая кислота превосходит памидронат в лечении гиперкальциемии злокачественного новообразования: Объединенный анализ двух рандомизированных, контролируемых клинических исследований. J. Clin. Oncol. 2001;19:558–567. doi: 10.1200/JCO.2001.19.2.558.

49. Hu M.I., Glezerman I.G., Leboulleux S., Insogna K., Gucalp R., Misiorowski W., Yu B., Zorsky P., Tosi D., Bessudo A., et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99:3144–3152. doi: 10.1210/jc.2014-1001.

50. Stopeck A.T., Fizazi K., Body J.J., Brown J.E., Carducci M., Diel I., Fujiwara Y., Martin M., Paterson A., Tonkin K., et al. Safety of long-term denosumab therapy: Results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Support. Care Cancer. 2016;24:447–455. doi: 10.1007/s00520-015-2904-5.

51. Himelstein A.L., Foster J.C., Khatcheressian J.L., Roberts J.D., Seisler D.K., Novotny P.J., Qin R., Go R.S., Grubbs S.S., O’Connor T., et al. Эффект более длительного интервала по сравнению со стандартным дозированием золедроновой кислоты на костные события у пациентов с метастазами в кости: случай рандомизированного клинического испытания. JAMA. 2017;317:48–58. doi: 10.1001/jama.2016.19425.

52. Raje N., Vescio R., Montgomery C.W., Badros A., Munshi N., Orlowski R., Hadala J.T., Warsi G., Argonza-Aviles E., Ericson S.G., et al. Дозирование золедроновой кислоты по направлению костных маркеров для предотвращения костных осложнений у пациентов с множественной миеломой: результаты Здесь Z-MARK Study. Clin. Cancer Res. 2016;22:1378–1384. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1864.

53. Patel C.G., Yee A.J., Scullen T.A., Nemani N., Santo L., Richardson P.G., Laubach J.P., Ghobrial I.M., Schlossman R.L., Munshi N.C., et al. Биомаркеры ремоделирования костной ткани у пациентов с множественной миеломой для адаптации терапии бисфосфонатами. Clin. Cancer Res. 2014;20:3955–3961. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0434.

54. Abousaud A.I., Barbee M.S., Davis C.C., Caulfield S.E., Wang Z., Boykin A., Carthon B.C., Gogineni K. Безопасность и эффективность расширенного интервала дозирования деносумаба у пациентов с твердыми опухолями и метастазами в костях: ретроспективное исследование. Терап. Adv. Мед. Онкол. 2020;12:1758835920982859. doi: 10.1177/1758835920982859.

55. Badros A., Terpos E., Katodritou E., Goloubeva O., Kastritis E., Verrou E., Zervas K., Baer M.R., Meiller T., Dimopoulos M.A. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008;26:5904–5909. doi: 10.1200/JCO.2008.16.9300.

56. Fulciniti M., Tassone P., Hideshima T., Vallet S., Nanjappa P., Ettenberg S.A., Shen Z., Patel N., Tai Y.T., Chauhan D., et al. Anti-DKK1 mAb (BHQ880) as a potential therapeutic agent for multiple myeloma. Blood. 2009;114:371–379. doi: 10.1182/blood-2008-11-191577.

57. Pozzi S., Fulciniti M., Yan H., Vallet S., Eda H., Patel K., Santo L., Cirstea D., Hideshima T., Schirtzinge L., et al. В vivo и в vitro эффекты новой нейтрализующей антитела к Dkk1 в мультипле миеломе. Bone. 2013;53:487–496. doi: 10.1016/j.bone.2013.01.012.

58. Vallet S., Mukherjee S., Vaghela N., Hideshima T., Fulciniti M., Pozzi S., Santo L., Cirstea D., Patel K., Sohani A.R., et al. Activin A способствует остеолизису, вызванному мультипле миеломой, и является перспективной мишенью для лечения болезни костной ткани при миеломе. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:5124–5129. doi: 10.1073/pnas.0911929107.

59. McDonald M.M., Reagan M.R., Youlten S.E., Mohanty S.T., Seckinger A., Terry R.L., Pettitt J.A., Simic M.K., Cheng T.L., Morse A., et al. Ингибирование белка остеоклетки склеростина увеличивает массу кости и устойчивость к переломам у множественной миеломы. Blood. 2017;129:3452–3464. doi: 10.1182/blood-2017-03-773341.

60. Iyer S.P., Beck J.T., Stewart A.K., Shah J., Kelly K.R., Isaacs R., Bilic S., Sen S., Munshi N.C. Фаза IB многоцентровое исследование определения дозы BHQ880 в комбинации с антимиеломной терапией и золедроновой кислотой у пациентов с рецидивной или рефрактерной множественной миеломой и предыдущими скелетными событиями. Br. J. Haematol. 2014;167:366–375. doi: 10.1111/bjh.13056.

61. Blimark C., Holmberg Е., Mellqvist U.H., Landgren O., Bjorkholm M., Hultcrantz M., Kjellander C., Turesson I., Kristinsson S.Y. Многоформная миелома и инфекции: популяционное исследование по 9253 многоформной миеломы пациентов. Haematologica. 2015;100:107–113. doi: 10.3324/haematol.2014.107714.

62. Pratt G., Goodyear O., Moss P. Иммунодефицит и иммунотерапия в многоформной миеломе. Br. J. Haematol. 2007;138:563–579. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06705.x.

63. Chakraborty R., Rybicki L., Nakashima M.O., Dean R.M., Faiman B.M., Samaras C.J., Rosko N., Dysert H., Valent J., Anwer F. Характеризация и прогностическое значение иммунопарезиса при рецидивирующем многоформном миеломе. Бр. Дж. Гематол. 2020;189:1074–1082. doi: 10.1111/bjh.16488.

64. Тех Б.В., Харрисон С.Дж., Пеллегрини М., Тёрскі К.А., Вортх Л.Дж., Славін М.А. Изменение терапевтических парадигм у пациентах с плазматической миеломой: Влияние на иммунные детерминанты инфекции. Blood Rev. 2014;28:75–86. doi: 10.1016/j.blre.2014.01.004.

65. Нахи Х., Чробок М., Гран К., Лунд Дж., Грубер А., Гархтон Г., Лунгман П., Вагнер А.К., Алици Е. Инфекционные осложнения и дефицит клеток NK после лечения мультиплексной миеломы даратумумабом. PLoS ONE. 2019;14:e0211927. doi: 10.1371/journal.pone.0211927.

66. Баслер М., Лauer Ц., Бек У., Гроеттруп М. Протеасома ингибитор бортезомиб усиливает чувствительность к вирусной инфекции. J. Immunol. 2009;183:6145–6150. doi: 10.4049/jimmunol.0901596.

67. Lim C., Sinha P., Harrison S.J., Quach H., Slavin M.A., Teh B.W. Epidemiology and Risks of Infections in Patients With Multiple Myeloma Managed With New Generation Therapies. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 doi: 10.1016/j.clml.2021.02.002.

68. Ludwig H., Boccadoro M., Moreau P., San-Miguel J., Cavo M., Pawlyn C., Zweegman S., Facon T., Driessen C., Hajek R., et al. Recommendations for vaccination in multiple myeloma: A consensus of the European Myeloma Network. Leukemia. 2021;35:31–44. doi: 10.1038/s41375-020-01016-0.

69. Димополос М.А., Море П., Терпос Е., Матеос М.В., Звейгман С., Кук Г., Дельфорж М., Хейк Р., Шьесвольд Ф., Каво М., и др. Мультиплерная меланома: клинические рекомендации ЕХА-ЭСМО по диагностике, лечению и наблюдению. Hemasphere. 2021;5:e528. doi: 10.1097/HS9.0000000000000528.

70. Викри Э., Аллен С., Мэhta Дж., Сингхал С. Ацикловир для предотвращения реактивации варикозного зостера вируса (герпес зостера) у пациентов с мультиплерной меланомой, получающих терапию бортезомибом. Cancer. 2009;115:229–232. doi: 10.1002/cncr.24006.

71. Куннингам А.Л., Лал Х., Ковач М., Члебек Р., Хванг С.Ж., Диез-Доминго Дж., Годеау О., Левин M.J., McElhaney J.E., Puig-Barbera J., et al. Эффективность подкожной вакцины против герпетической зостерной инфекции у лиц 70 лет и старше. N. Engl. J. Med. 2016;375:1019–1032. doi: 10.1056/NEJMoa1603800.

72. Dagnew A.F., Ilhan O., Lee W.S., Woszczyk D., Kwak J.Y., Bowcock S., Sohn S.K., Rodriguez Macias G., Chiou T.J., Quiel D., et al. Иммуногенность и безопасность адъювантной рекомбинантной вакцины против зостера у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями: фаза 3, рандомизированное клиническое исследование и пост-окончательный анализ эффективности. Lancet Infect. Dis. 2019;19:988–1000. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30163-X.

73. Sweiss K., Calip G., Galvin J., Rondelli D., Patel P. Высокие показатели сероконверсии антител к вирусу везикулярной зостерной вакцины после введения адъювантной рекомбинантной вакцины вируса везикулярной зостерной у пациентов с мультиплексной миеломой, проходящих активную терапию. Blood. 2019;134:3081. doi: 10.1182/blood-2019-131914.

74. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M., Ben-Bassat I., Leibovici L., Shpilberg O. Иммуноглобулинная профилактика в хронической лимфоцитарной лейкемии и мультиплексной миеломе: систематический обзор и мета-анализ. Leuk. Lymphoma. 2009;50:764–772. doi: 10.1080/10428190902856824.

75. Bonilla F.A. Интравенозная и подкожная иммуноглобулинная G-замена терапия. Allergy Asthma Proc. 2016;37:426–431. doi: 10.2500/aap.2016.37.3987.

76. Вакка А., Мелакццо А., Спортелли А., Солимандо А.Г., Даммакко Ф., Рия Р. Подкожные иммуноглобулины у пациентов с множественной миеломой и вторичной гипогаммаглобулинемией: Рандомизированное исследование. Клиническая иммунология 2018;191:110–115. doi: 10.1016/j.clim.2017.11.014.

77. Браун Дж.Э., Ууд С.Л., Конфавреюкс К., Абэ М., Вейлбаечер К., Хаджи П., Джонсон Р.В., Роудес Дж.А., Эдвардс С.М., Кроучер П.И., и др. Управление костными метастазами и потерей костной ткани, вызванной лечением рака во время пандемии COVID-19: Международный взгляд и рекомендации. Журнал костной онкологии 2021;29:100375. doi: 10.1016/j.jbo.2021.100375.

78. Martinez-Lopez J., Mateos M.V., Encinas C., Sureda A., Hernandez-Rivas J.A., Lopez de la Guia A., Conde D., Krsnik I., Prieto E., Riaza Grau R., et al. Многоукрасная миелома и инфекция SARS-CoV-2: Клинические особенности и прогностические факторы инфарктной смерти в стационаре. Blood Cancer J. 2020;10:103. doi: 10.1038/s41408-020-00372-5.

79. Chari A., Samur M.K., Martinez-Lopez J., Cook G., Biran N., Yong K., Hungria V., Engelhardt M., Gay F., Garcia Feria A., et al. Клинические особенности, связанные с исходом COVID-19 у многоукрасной миеломы: Первые результаты из набора данных Международного общества миеломы. Blood. 2020;136:3033–3040. doi: 10.1182/blood.2020008150.

80. Рекомендации по вакцинации от COVID-19 у пациентов с множественной миеломой (ММ) и связанными состояниями, альфа-ламеллярной амилоидозом и другими моноклональными гаммопатиями клинического значения. 2021. [(доступно 12 августа 2021)]. Доступно онлайн: https://myelomasociety.org/wp-content/uploads/2021/03/PM-COVID-vaccination-in-MM-guidelines-The-Final.pdf .

81. Ludwig H., San-Miguel J., Munshi N., Sonneveld P., Mateos M.V., Moreau P., Terpos E. Вакцинация от COVID-19 у пациентов с множественной миеломой: акцент на иммунный ответ. Am. J. Hematol. 2021;96:896–900. doi: 10.1002/ajh.26263.

82. Terpos E., Trougakos I.P., Гавриатопулос М., Папасотироу И., Склироу А.Д., Нтанасис-Статхопулос И., Папанагнou E.D., Фотиу Д., Кастритис Е., Димопулос М.А. Низкие уровни нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 у пожилых пациентов с миеломой после первой дозы вакцины BNT162b2. Blood. 2021;137:3674–3676. doi: 10.1182/blood.2021011904.

83. Пимпинелли Ф., Марчеси Ф., Пиажо Г., Джаннарелли Д., Пауа Е., Фалкуччи П., Понте М., Ди Мартино С., Лаquitana В., Ла Малфа А., et al. Пятая недельная иммуногенность и безопасность вакцины BNT162b2 против SARS-CoV-2 у пациентов с множественной миеломой и миелопролиферативными злокачественными заболеваниями, находящихся на активном лечении: Предварительные данные из одноинституциональное исследование. J. Hematol. Oncol. 2021;14:81. doi: 10.1186/s13045-021-01090-6.

84. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer E.A., Siegel D., Borrello I., Rajkumar S.V., Chanan-Khan A.A., et al. Lenalidomide plus dexamethasone для релапсующего множественного миеломы в Северной Америке. N. Engl. J. Med. 2007;357:2133–2142. doi: 10.1056/NEJMoa070596.

85. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P., Lacy M., Song K., Delforge M., Karlin L., Goldschmidt H., Banos A., Oriol A., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone для пациентов с рецидивирующим и резистентным множественным миеломой (MM-003): A случайно присвоенный, открытое исследование, фаза 3. Lancet Oncol. 2013;14:1055–1066. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.

86. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W., Irwin D., Stadtmauer E.A., Facon T., Harousseau J.L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., et al. Bortezomib или высокая доза дексаметазона для рецидивного множественного моноцитоза. N. Engl. J. Med. 2005;352:2487–2498. doi: 10.1056/NEJMoa043445.

87. Moreau P., Masszi T., Grzasko N., Bahlis N.J., Hansson M., Pour L., Sandhu I., Ganly P., Baker B.W., Jackson S.R., et al. Устный Ixazomib, Lenalidomide и Dexamethasone для множественного моноцитоза. N. Engl. J. Med. 2016;374:1621–1634. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.

88. Лониал С., Димополос М., Палумбо А., Уайт Д., Гроссик А., Спикка И., Вальтер-Кронек А., Мореа П., Матеос М.В., Маген Х., и др. Лечение элотузумабом при рецидивирующем или резистентном множественном миеломе. Н. Engl. Дж. Мед. 2015;373:621–631. doi: 10.1056/NEJMoa1505654.

89. Димополос М.А., Ориол А., Нахи Х., Сан-Мигель Дж., Бахли Н.Ж., Усмани С.З., Рабин Н., Орлowski Р.З., Комарникки М., Сузуки К., и др. Даратумумаб, Леналидомид и Дексаметазон при множественном миеломе. Н. Engl. Дж. Мед. 2016;375:1319–1331. doi: 10.1056/NEJMoa1607751.

90. Микхаель Дж., Рикерт Дж., Ви Дж., Коле С., Зондер Дж., Крафман Дж.Л., Бенсингер В., Димополос М., Лендауай Н., Хари П., и др. Исследование фазы 2 по определению дозы для одиночного применения изатуксимаба (анти-CD38 мAb) при рецидиве или рефрактерной множественной миеломе. Leukemia. 2020;34:3298–3309. doi: 10.1038/s41375-020-0857-2.

91. Лониал С., Лее Х.С., Бадрос А., Трудел С., Нукка А.К., Чари А., Абдаллах А.О., Калландер Н., Лендауай Н., Сборов Д., и др. Белантамаб мафодотин для рецидивной или рефрактерной множественной миеломы (DREAMM-2): двухнаправленное, рандомизированное, открытое исследование фазы 2. Lancet Oncol. 2020;21:207–221. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30788-0.

92. Сан-МигUEL Дж.Ф., Хунгря В.Т., Юн С.С., Бексак М., Димополос М.А., Эльгандур А., Йедржейцак В.В., Гунтер А., Накорн Т.Н., Сиританараткул Н., и др. Панобиностат в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном по сравнению с плацебо и бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рецидивом и резистентным множественным миеломой: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое фаза 3 исследование. Lancet Oncol. 2014;15:1195–1206. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70440-1.

93. Ричардсон П.Г., Дельфорж М., Бексак М., Вен П., Жонген Дж.Л., Сезер О., Терпос Е., Мунши Н., Палумбо А., Рацкмар С.В., и др. Управление терапевтически возникающей периферической нейропатией в множественной миеломе. Leukemia. 2012;26:595–608. doi: 10.1038/leu.2011.346.

94. Ричардсон П.Г., Бриемберг Х., Jagannath S., Wen P.Y., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Siegel D.S., Irwin D., Schuster M., et al. Частота, характеристики и обратимость периферической нейропатии во время лечения узловатой множественной миеломы бортезомибом. J. Clin. Oncol. 2006;24:3113–3120. doi: 10.1200/JCO.2005.04.7779.

95. Yamamoto S., Egashira N. Патофизиологические механизмы бортезомиб-индуцированной периферической нейропатии. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:888. doi: 10.3390/ijms22020888.

96. Carozzi V.A., Renn C.L., Bardini M., Fazio G., Chiorazzi A., Meregalli C., Oggioni N., Shanks K., Quartu M., Serra M.P., et al. Бортезомиб-индуцированная болезненная периферическая нейропатия: А электрофизиологическое, поведенческое, морфологическое и механизмное исследование у мыши. PLoS ONE. 2013;8:e72995. doi: 10.1371/journal.pone.0072995.

97. Gendreau S., Berzero G., Tafani C., Raynouard I., Ricard D., Malfuson J.V., Viala K., Debs R., Houillier C., Diamanti L., et al. Демиелинизирующий полирадикулоневрит у пациентов с множественной миеломой: Другая сторона бортезомиб-индуцированной нейротоксичности. Acta Oncol. 2020;59:484–489. doi: 10.1080/0284186X.2020.1723163.

98. Thawani S.P., Tanji K., De Sousa E.A., Weimer L.H., Brannagan T.H., 3rd Бортезомиб-ассоциированная демиелинизирующая нейропатия — клинические и патологические особенности. J. Clin. Neuromuscul. Dis. 2015;16:202–209. doi: 10.1097/CND.0000000000000077.

99. Охи Т., Кайл Р.А., Дайк П.Ж. Аксональное ослабление и вторичная сегментальная демиелинизация в нейропатиях миеломы. Ann. Neurol. 1985;17:255–261. doi: 10.1002/ana.410170306.

100. Дениер К., Лозерон П., Адамс Д., Декудин Д., Искандр-Гриваок Ф., Лакроик С., Сайд Г. Мультифокальная нейропатия из-за инфильтрации плазматических клеток периферических нервов в множественной миеломе. Neurology. 2006;66:917–918. doi: 10.1212/01.wnl.0000203345.29020.db.

101. Минарик Дж., Павликец П., Пуар Л., Пика Т., Майснар В., Спикка И., Джарковский Дж., Крејчи М., Баковский Дж., Радоха Дж., и др. Подкожный бортезомиб в множественной источник: пациенты с миеломой показывают схожие показатели терапевтической эффективности при применении инъекционного метода, но не снижают частоту развития периферической нейропатии. PLoS ONE. 2015;10:e0123866. doi: 10.1371/journal.pone.0123866.

102. Corso A., Mangiacavalli S., Varettoni M., Pascutto C., Zappasodi P., Lazzarino M. Бортецомб-индуцированная периферическая нейропатия при миеломе: сравнение между пациентами, ранее проходившими лечение и не проходившими лечение. Leuk. Res. 2010;34:471–474. doi: 10.1016/j.leukres.2009.07.022.

103. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W., Stadtmauer E.A., Facon T., Harousseau J.L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., Reece D., et al. Реверсивность симптоматической периферической нейропатии при бортезомиб в фазе III APEX-испытания у рецидивирующего мультиплексного миеломы: Влияние руководства по модификации дозы. Br. J. Haematol. 2009;144:895–903. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07573.x.

104. Finnerup N.B., Attal N., Haroutounian S., McNicol E., Baron R., Dworkin R.H., Gilron I., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T.S., et al. Фармакотерапия для нейропатической боли у взрослых: Систематический обзор и мета-анализ. Lancet Neurol. 2015;14:162–173. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0.

105. Zhi W.I., Ingram E., Li S.Q., Chen P., Piulson L., Bao T. Акупунктура для бортезомиб-индуцированной периферической Нейропатия: не только для боли. Integr. Cancer Ther. 2018;17:1079–1086. doi: 10.1177/1534735418788667.

106. Kristinsson S.Y., Fears T.R., Gridley G., Turesson I., Mellqvist U.H., Bjorkholm M., Landgren O. Глубокая венозная тромбофлебия после моноклональной гамма-патологии неопределенного значения и множественной миеломы. Blood. 2008;112:3582–3586. doi: 10.1182/blood-2008-04-151076.

107. Fotiou D., Sergentanis T.N., Papageorgiou L., Stamatelopoulos K., Gavriatopoulou M., Kastritis E., Psaltopoulou T., Salta S., Van Dreden P., Sangare R., et al. Длительное время свертывания фосфолипидов, зависящее от протокола, более низкий эндогенный тромбиновый потенциал и более высокий ткань factor pathway inhibitor concentrations are associated with increased VTE occurrence in patients with newly diagnosed multiple myeloma: Results of the prospective ROADMAP-MM-CAT study. Blood Cancer J. 2018;8:102. doi: 10.1038/s41408-018-0135-y.

108. Dimopoulos M.A., Chen C., Spencer A., Niesvizky R., Attal M., Stadtmauer E.A., Petrucci M.T., Yu Z., Olesnyckyj M., Zeldis J.B., et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2009;23:2147–2152. doi: 10.1038/leu.2009.147.

109. Anagnostopoulos A., Источник: Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide и дексаметазон для резистентного множественного миеломы. Br. J. Haematol. 2003;121:768–771. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04345.x.

110. Lee C.K., Barlogie B., Munshi N., Zangari M., Fassas A., Jacobson J., van Rhee F., Cottler-Fox M., Muwalla F., Tricot G. DTPACE: эффективная новая комбинированная химиотерапия с талидомидом для пациентов с миеломой, уже проходивших лечение. J. Clin. Oncol. 2003;21:2732–2739. doi: 10.1200/JCO.2003.01.055.

111. Shin J., Lee J.J., Kim K., Min C.K., Lee J.O., Suh C., Kim J.S., Lee Y.J., Yoon S.S., Jo J.C., et al. Венозная тромбоэмболия у рецидивирующих или резистентных многочисленные пациенты с множественной миеломой, леченные леналидомидом и дексаметазоном. Int. J. Hematol. 2019;109:79–90. doi: 10.1007/s12185-018-2540-1.

112. Murakami H., Shimizu K., Sawamura M., Suzuki K., Sugiura I., Kosugi H., Shimazaki C., Taniwaki M., Abe M., Takagi T. Фаза II и фармакокинетическое исследование талидомида у японских пациентов с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой. Int. J. Hematol. 2009;89:636–641. doi: 10.1007/s12185-009-0314-5.

113. Palumbo A., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Richardson P.G., San Miguel J., Barlogie B., Harousseau J., Zonder J.A., Cavo M., Zangari M., et al. Предотвращение талидомида- и леналидомида-ассоциированного тромбоз в миеломе. Лейкемия. 2008;22:414–423. doi: 10.1038/sj.leu.2405062.

114. McCarthy P.L., Owzar K., Hofmeister C.C., Hurd D.D., Hassoun H., Richardson P.G., Giralt S., Stadtmauer E.A., Weisdorf D.J., Vij R., et al. Леналидомид после трансплантации стволовых клеток для миеломы. N. Engl. J. Med. 2012;366:1770–1781. doi: 10.1056/NEJMoa1114083.

115. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M., Bohlke K., Lee A.Y.Y., Arcelus J.I., Wong S.L., Balaban E.P., Flowers C.R., Francis C.W., et al. Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии у пациентов с раком: обновленное клиническое руководство ASCO. J. Clin. Oncol. 2020;38:496–520. doi: 10.1200/JCO.19.01461.

116. Sanfilippo K.M., Luo S., Wang T.F., Fiala M., Schoen M., Wildes T.M., Mikhael J., Kuderer N.M., Calverley D.C., Keller J., et al. Прогнозирование венозной тромбоэмболии в миеломе: разработка и проверка модели IMPEDE VTE. Am. J. Hematol. 2019;94:1176–1184. doi: 10.1002/ajh.25603.

117. Calafiore V., Giamporcaro S., Conticello C., Romano A., Parisi M., Giuffrida G., Tibullo D., Di Raimondo F., Signorelli S.S. Реальный опрос о венозных тромбоэмболических событиях, происходящих у пациентов с миеломой, леченных в третьей линии второго поколения новых препаратов. J. Clin. Med. 2020;9:2876. doi: 10.3390/jcm9092876.

118. Dimopoulos M.A., Swern A.S., Li J.S., Hussein M., Weiss L., Nagarwala Y., Baz R. Эффективность и безопасность длительного лечения леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом/противорецидивной миеломой. Blood Cancer J. 2014;4:e257. doi: 10.1038/bcj.2014.77.

119. Richardson P.G., Weller E., Jagannath S., Avigan D.E., Alsina M., Schlossman R.L., Mazumder A., Munshi N.C., Ghobrial I.M., Doss D., et al. Многоцентровое, фаза I, доза-увеличивающее исследование леналидомида и бортезомиба для рецидивной и рецидивной/противорецидивной миеломы. J. Clin. Oncol. 2009;27:5713–5719. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2679.

120. Chakraborty R., Bin Riaz I., Malik S.U., Marneni N., Garcia A.M., Anwer F., Khorana A.A., Rajkumar S.V., Kumar S., Murad M.H., et al. Риск венозной тромбоэмболии при современных региментах леналидомида при множественной миеломе, несмотря на тромбофилаксию: систематический обзор и мета-анализ. Cancer. 2020;126:1640–1650. doi: 10.1002/cncr.32682.

121. Cornell R.F., Goldhaber S.Z., Engelhardt B.G., Moslehi J., Jagasia M., Harrell S., Rubinstein S.M., Hall R., Wyatt H., Piazza G. Превентивная фармакотерапия венозной тромбоэмболии апиксабаном у пациентов с множественной миеломой, получающих иммуномодулирующие агенты. Br. J. Haematol. 2020;190:555–561. doi: 10.1111/bjh.16653.

122. Pegourie B., Karlin L., Benboubker L., Orsini-Piocelle F., Tiab M., Auger-Quittet S., Rodon P., Royer B., Leleu X., Bareau B., et al. Апиксабан для профилактики тромбоэмболии у пациентов с миеломой, получавших иммуно модуляторное лечение: Myelaxat, фаза 2 пробный исследование. Am. J. Hematol. 2019;94:635–640. doi: 10.1002/ajh.25459.

123. Fakhri B., Fiala M.A., Shah N., Vij R., Wildes T.M. Оценка кардиопульмональных осложнений при лечении карфилзомибом и связанных с ним факторах риска с использованием базы данных SEER-Medicare. Cancer. 2020;126:808–813. doi: 10.1002/cncr.32601.

124. Ling Y., Li R., Zhong J., Zhao Y., Chen Z. Икзомиб-ассоциированный кардиоваскулярные нежелательные реакции в мультипле миеломе: систематический обзор и мета-анализ. Drug Chem. Toxicol. 2020:1–6. doi: 10.1080/01480545.2020.1835945.

125. Chari A., Stewart A.K., Russell S.D., Moreau P., Herrmann J., Banchs J., Hajek R., Groarke J., Lyon A.R., Batty G.N., et al. Анализ карфилзомиб кардиоваскулярной безопасности профиля в клинических испытаниях мультипле миеломы при рецидиве и/или резистентной мультипле миеломе. Blood Adv. 2018;2:1633–1644. doi: 10.1182/bloodadvances.2017015545.

126. Chavda S.J., Pocock R., Cheesman S., Lee K.M., Dowling E., Marks D.J.B., Kyriakou C., Lee L., Sive J., Wechalekar A., et al. Ассоциация гипертонии и кардиак События у пациентов с множественной миеломой, получающих карфилзомиб: практические рекомендации по управлению. Br. J. Haematol. 2020;190:e312–e316. doi: 10.1111/bjh.16889.

127. Waxman A.J., Clasen S., Hwang W.T., Garfall A., Vogl D.T., Carver J., O’Quinn R., Cohen A.D., Stadtmauer E.A., Ky B., et al. Карфилзомиб-ассоциированные кардиоваскулярные нежелательные реакции: систематический обзор и метаанализ. JAMA Oncol. 2018;4:e174519. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4519.

128. Latif A., Kapoor V., Lateef N., Ahsan M.J., Usman R.M., Malik S.U., Ahmad N., Rosko N., Rudoni J., William P., et al. Инцидентность и управление карфилзомиб-индуцированной кардиоваскулярной токсичностью; А Систематический обзор и метаанализ. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2021;21:30–45. doi: 10.2174/1871529X21666210412113017.

129. Bringhen S., Milan A., D’Agostino M., Ferri C., Wasch R., Gay F., Larocca A., Offidani M., Zweegman S., Terpos E., et al. Prevention, monitoring and treatment of cardiovascular adverse events in myeloma patients receiving carfilzomib A consensus paper by the European Myeloma Network and the Italian Society of Arterial Hypertension. J. Intern. Med. 2019;286:63–74. doi: 10.1111/joim.12882.

130. Hesketh P.J., Kris M.G., Basch E., Bohlke K., Barbour S.Y., Clark-Snow R.A., Danso M.A., Dennis K., Dupuis L.L., Дусетзина С.Б., и др. Антиэпизодные средства: обновленные рекомендации ASCO. Ж. Клинич. Онкол. 2020;38:2782–2797. doi: 10.1200/JCO.20.01296.

131. Павлен П., Хан М.С., Мулс А., Срискандараджах П., Кайзер М.Ф., Дэвайес Ф.Е., Морган Дж.А., Андрийев Х.Ж. Диарея, вызванная леналидомидом у пациентов с миеломой, обусловлена нарушением всасывания билипептидов и реагирует на лечение. Blood. 2014;124:2467–2468. doi: 10.1182/blood-2014-06-583302.

132. Уотсон М., Нукка А., Глееон С., Валла К., Кейфман Дж., Лониал С. Колесевелам гидрохлорид для лечения диареи, вызванной леналидомидом. Blood. 2014;124:5779. doi: 10.1182/blood.V124.21.5779.5779.

133. Гавриатопулос M., Chari A., Chen C., Bahlis N., Vogl D.T., Jakubowiak A., Dingli D., Cornell R.F., Hofmeister C.C., Siegel D., et al. Интегрированный профиль безопасности селинексора в мультипле миеломе: Опыт из 437 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях. Leukemia. 2020;34:2430–2440. doi: 10.1038/s41375-020-0756-6.

134. Chen C., Siegel D., Gutierrez M., Jacoby M., Hofmeister C.C., Gabrail N., Baz R., Mau-Sorensen M., Berdeja J.G., Savona M., et al. Безопасность и эффективность селинексора в рецидивной или резистентной мультипле миеломе и вальденстремской макроглобулинемии. Blood. 2018;131:855–863. doi: 10.1182/blood-2017-08-797886.

135. Desikan K.R., Dhodapkar M.V., Hough A., Waldron T., Jagannath S., Siegel D., Barlogie B., Tricot G. Частота и влияние амилопротеинов лёгкого цепи (AL) на прогноз пациентов с множественной миеломой, лечимых аутологовой трансплантацией. Leuk. Lymphoma. 1997;27:315–319. doi: 10.3109/10428199709059685.

136. Mendelson L., Shelton A., Brauneis D., Sanchorawala V. AL Амилопротеин в миеломе: Красные флаги симптомов. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20:777–778. doi: 10.1016/j.clml.2020.05.023.

137. Merlini G., Dispenzieri A., Sanchorawala V., Schonland S.O., Palladini G., Hawkins P.N., Gertz M.A. Системный иммуноглобулин лёгкого цепи амилопротеин. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018;4:38. doi: 10.1038/s41572-018-0034-3.

138. Seo M., Cha H.J., Kim M., Park S.H., Lim J.H., Choi Y., Lee Y.J., Park S.H., Jo J.C. Клиническая полезность 18F-Флорбетабена PET для выявления амилоидоза, связанного с множественной миеломой: прописанное исследование. Clin. Nucl. Med. 2019;44:e503–e509. doi: 10.1097/RLU.0000000000002699.

139. Sklar B.A., Gervasio K.A., Leng S., Ghosh A., Chari A., Wu A.Y. Управление и исходы протеасомных ингибиторов, связанных с калазиями и блефаритом: серия случаев. BMC Ophthalmol. 2019;19:110. doi: 10.1186/s12886-019-1118-x.

140. Pennisi M., Berchicci L., Miserocchi E., Mussetti A., Cacioppo V., David A., Scialdone A., Lorusso I., Modorati G., Corradini P., et al. Оcular disorders in multiple myeloma patients: Cross-sectional study of prevalence and association with treatment. Leuk. Lymphoma. 2019;60:477–482. doi: 10.1080/10428194.2018.1480770.

141. Bausell R.B., Soleimani A., Vinnett A., Baroni M.D., Staub S.A., Binion K., Jeng B.H., Badros A.Z., Munir W.M. Corneal Changes after Belantamab Mafodotin in Multiple Myeloma Patients. Eye Contact Lens. 2021;47:362–365. doi: 10.1097/ICL.0000000000000768.

142. Farooq A.V., Degli Esposti S., Popat R., Thulasi P., Lonial S., Nooka A.K., Jakubowiak A., Sborov D., Zaugg B.E., Badros A.Z., et al. Корнеальная эпителиальная патология у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию антиген-лекарственным конъюгатом белянта мафодотин в пилотном, рандомизированном исследовании DREAMM-2. Офтальмол. Терап. 2020;9:889–911. doi: 10.1007/s40123-020-00280-8.

143. Lonial S., Nooka A.K., Thulasi P., Badros A.Z., Jeng B.H., Callander N.S., Potter H.A., Sborov D., Zaugg B.E., Popat R., et al. Методы управления корнеальными событиями, связанными с белянта мафодотином, у пациентов с рецидивной или резистентной множественной миеломой (РРММ) Blood Cancer J. 2021;11:103. doi: 10.1038/s41408-021-00494-4.

144. Giri S., Zhu W., Wang R., Zeidan A., Podoltsev N., Gore S.D., Neparidze N., Ma X., Gross C.P., Davidoff A.J., et al. Недостаточное использование рекомендованных по руководствам поддерживающих мер у пожилых людей с множественной миеломой в США. Cancer. 2019;125:4084–4095. doi: 10.1002/cncr.32428.

145. Tournaire G., Conte C., Perrot A., Lapeyre-Mester M., Despas F. Вакцинация при первом диагнозе множественной миеломы: Когортное исследование национальной базы здоровья Франции. Vaccines. 2020;8:722. doi: 10.3390/vaccines8040722.

146. Chari A., Romanus D., Palumbo A., Blazer M., Farrelly E., Raju A., Huang H., Richardson P. Случайно-контролируемый клинический испытательный анализ представительности и результаты в реальных пациентах: Сравнение 6 Характеристика случайных клинических испытаний Hallmark на повторно-рефракторный множественный миелома. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20:8–17.e16. doi: 10.1016/j.clml.2019.09.625.

147. Usami E., Kimura M., Takenaka S., Iwai M., Teramachi H., Yoshimura T. Толерабельность и безопасность реального использования помалидомида у пациентов с повторно-рефракторной множественной миеломой. Mol. Clin. Oncol. 2019;10:293–298. doi: 10.3892/mco.2018.1775.

148. Beaver J.A., Ison G., Pazdur R. Пересмотр критериев eligibility—баланс защиты пациентов и участия в онкологических испытаниях. N. Engl. J. Med. 2017;376:1504–1505. doi: 10.1056/NEJMp1615879.

149. Raje N., Berdeja J., Lin Y., Сиегель Д., Джаганнат С., Маддурі Д., Лидтке М., Роузблэтт Дж., Маус М.В., Турка А., и др. Анти-БСМА CAR T-клеточная терапия bb2121 при рецидиве или резистентной множественной миеломе. N. Engl. J. Med. 2019;380:1726–1737. doi: 10.1056/NEJMoa1817226.

150. Мунши Н.С., Андерсон Л.Д., Jr., Шах Н., Маддурі Д., Бердея Дж., Лониал С., Раје Н., Лин И., Сиегель Д., Ориол А., и др. Идекабтагене Виклеуцел при рецидиве и резистентной множественной миеломе. N. Engl. J. Med. 2021;384:705–716. doi: 10.1056/NEJMoa2024850.

151. Топп М.С., Дюлл Дж., Зугмаєр Г., Аталь М., Мореау П., Лангер К., Кронке Дж., Факон Т., Салников А.В., Лесли Р., и др. Анти-B-клеточная матурация Антиген-би-ТЭ Молекула AMG 420 вызывает реакции у множественной миеломы. J. Clin. Oncol. 2020;38:775–783. doi: 10.1200/JCO.19.02657.

152. Swan D., Routledge D., Harrison S. Эволюционное состояние иммунотерапий в множественной миеломе: будущая роль биспектичных антител. Br. J. Haematol. 2021 doi: 10.1111/bjh.17805.

153. Van de Donk N., Usmani S.Z., Yong K. CAR T-клеточная терапия для множественной миеломы: состояние и перспективы. Lancet Haematol. 2021;8:e446–e461. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00057-0.

154. Usmani S.Z., Garfall A.L., van de Donk N., Nahi H., San-Miguel J.F., Oriol A., Rosinol L., Chari A., Bhutani M., Karlin L., et al. Теклестамаб, биспектический антитело к антигену созревания B-клеток × CD3, у пациентов с рецидивом или резистентной множественной миеломой (MajesTEC-1): многоцентровое, открытая группа, одностороннее, фаза 1 исследование. Lancet. 2021;398:665–674. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01338-6.

155. Cohen A.D., Garfall A.L., Stadtmauer E.A., Melenhorst J.J., Lacey S.F., Lancaster E., Vogl D.T., Weiss B.M., Dengel K., Nelson A., et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J. Clin. Investig. 2019;129:2210–2221. doi: 10.1172/JCI126397.

156. Neelapu S.S. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol. Oncol. 2019;37((Suppl. 1)):48–52. doi: 10.1002/hon.2595.

157. Gonzalez-Rodriguez E., Aubry-Rozier B., Stoll D., Zaman K., Lamy O. Sixty spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation in 15 women with early-stage breast cancer under aromatase inhibitors. Breast Cancer Res. Treat. 2020;179:153–159. doi: 10.1007/s10549-019-05458-8.

158. Kotchetkov R., Masih-Khan E., Chu C.M., Atenafu E.G., Chen C., Kukreti V., Trudel S., Tiedemann R., Reece D.E. Secondary primary malignancies during the lenalidomide-dexamethasone regimen in relapsed/refractory multiple myeloma patients. Cancer Med. 2017;6:3–11. doi: 10.1002/cam4.799.