MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.adro.2021.100729
Effective Pain Control With Very Low Dose Palliative Radiation Therapy for Patients With Multiple Myeloma With Uncomplicated Osseous Lesions.
Аннотация
BACKGROUND
Osteolytic lesions are present in 75% of patients with multiple myeloma (MM) and frequently require palliation with radiation therapy (RT). Prior case series of patients with MM with bone pain undergoing palliative RT suggests doses ≥12 Gy (equivalent dose in 2Gy fractions, EQD2) provide excellent bone pain relief. However, recent advances in care and novel biologic agents have significantly improved overall survival and quality of life for patients with MM. We hypothesized that lower-dose RT (LDRT, EQD2 <12 Gy) offers an effective alternative to higher-dose RT (HDRT, EQD2 ≥12 Gy) for palliation of painful, uncomplicated MM bone lesions.
METHODS
We retrospectively identified patients with MM treated with RT for uncomplicated, painful bone lesions and stratified by EQD2 ≥/< 12 Gy. Clinical pain response (CPR) rates, acute and late toxicity, pain response duration, and retreatment rates between LDRT and HDRT groups were analyzed.
RESULTS
Thirty-five patients with 70 treated lesions were included: 24 patients (48 lesions) treated with HDRT and 11 patients (22 lesions) with LDRT. Median follow-up was 14 and 16.89 months for HDRT and LDRT, respectively. The median dose of HDRT treatment was 20 Gy versus 4 Gy in the LDRT group. The CPR rate was 98% for HDRT and 95% for LDRT. There was no significant difference in any-grade acute toxicity between the HDRT and LDRT cohorts (24.5% vs 9.1%, Χ2 P = .20). Pain recurred in 10% of lesions (12% HDRT vs 9.5% LDRT). Median duration of pain response did not significantly differ between cohorts (P = .91). Five lesions were retreated, 2 (9.5%) in the LDRT cohort, and 3 (6.3%) in the HDRT cohort.
CONCLUSION
In this study, LDRT effectively palliated painful, uncomplicated MM bony lesions with acceptable CPR and duration of palliation. These data support prospective comparisons of LDRT versus HDRT for palliation of painful, uncomplicated MM bony lesions.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
Введение
Мультиплексная миелома является наиболее распространенной плазматической опухолью, с приблизительно 30,000 новыми диагнозами в год в Соединенных Штатах. 1 Остеолитические поражения присутствуют у 75% пациентов с ММ при диагностике, а боли в костях являются наиболее распространенным первичным симптомом. 2 , 3 ММ не поддается излечению, и пациенты исторически имели ограниченные терапевтические возможности. Однако за последние 20 лет появление новых системных препаратов значительно улучшило общую выживаемость и качество жизни пациентов с ММ. 4
Радиотерапия (РТ) является ценным дополнением для облегчения болевых костных поражений ММ и является чрезвычайно эффективной, с клиническим отвечая на боль (CPR) у до 97% пациентов. 5 Несколько исследований, изучавших связь между CPR и дозой радиотерапии (RT), показывают, что дозы (эквивалентная доза в 2 Гц дозах, EQD2) 12 Гц или более (т. е. 8 Гц/1 фиксация, 20 Гц/5 фиксаций, 30 Гц/10 фиксаций) обеспечивают схожее облегчение для несложных костных поражений. 3 , 5 , 6 Однако значительная часть этих данных основана на кейс-сериях или ретроспективных анализах пациентов до современного эра новых системных агентов для ММ. Сравнение с высокодозовой паллиативной радиотерапией (HDRT, EQD2 ≥12 Гц) показывает, что низкодозовая паллиативная радиотерапия (LDRT, EQD2 <12 Гц) может способствовать более быстрому началу или одновременному применению системных терапия и также сохранять костный мозг, что может становиться все более клинически важным из-за улучшения общего выживания (ОВ) у пациентов с ММ. Кроме того, несколько курсов ЛДРТ можно безопасно доставлять в ту же область с минимальной токсичностью, если требуется повторная терапия. В этом контексте настоящее исследование представляет собой ретроспективный многоинституциональный анализ эффективности и безопасности ЛДРТ по сравнению с ГДРТ для управления пациентами с ММ с болезненными, несложными костными лезвиями.
Методы и материалы
Мы ретроспективно идентифицировали всех последовательно лечившихся пациентов с ММ, подвергшихся радиотерапии для болезненных, несложных костных лезвий в Хоспиталь Дука (DUH) и центр ветеранов Дурхама (VA) по запросу электронных записей радиотерапии с 2013 по 2019 год. Непримечательные костные поражения определялись как все поражения без риска imminent патологической фрактуры, предыдущей ортопедической фиксации или спинальных поражений с малигнистной эпидуральной вовлечением. Эпидуральная патология исключалась, так как более длительный курс радиотерапии может быть полезен для этой подгруппы пациентов. 7 Аналогично, пациенты с патологическими фрактурами исключались, так как радиотерапия не ожидается для облегчения боли. Имминентные патологические фрактуры идентифицировались по критериям Миреля. Все пациенты проходили КТ-симуляцию и были подвергнуты стандартным полей радиотерапии. Объем грубой опухоли (GTV) охватывал только области костных поражений в затронутых костях и был определен с помощью Eclipse (Varian, Palo Alto, CA). Точка лечения определялась как костная поражение(я), которое можно было бы лечить одним набором радиотерапических полей. Перерадиотерапия определялась как последующая паллиативная радиотерапия, перекрывающая дозу назначения предыдущего курса радиотерапии.
Клиническая практика в VA включала как LDRT, так и HDRT в зависимости от предпочтений врача и пациента; только HDRT использовалась в DUH. Пациентов разделили на группу LDRT с EQD2 <12 Гэй, а все остальные получили EQD2 ≥12 Группа, включающая кохорту HDRT. Для расчетов EQD2 использовался соотношение α/β / 10. Пациентов регулярно обследовали в период последующего наблюдения после завершения радиотерапии и оценивали по ответу на боль и токсичность начиная с 1 до 3 месяцев после радиотерапии, а также обычно повторно в 6 месяцев согласно клиническим стандартам, используя оба показателя ответа на боль, отчетные данные врача и пациента. После этого пациентов либо отслеживали в радиотерапевтической клинике, либо выписывали на долгосрочное наблюдение в онкологическом отделении.
Ответы на боль отмечались как полный (отсутствие текущей боли без опиатов), частичный (улучшение боли с стабилизацией/снижением опиатов) или отсутствие (усиление боли или увеличение опиатов). Полные и частичные ответы рассматривались как CPRs. Пациенты не начинали новую системную терапию или приём стероидов во время лучевой терапии (RT). Клинические данные собирали комплексно путём анализа записей клиник радиационной и медицинской онкологии, а также записей при госпитализации. Первичной конечной точкой был CPR в каждой конкретной облучённой области. Вторичные конечные точки включали острую и позднюю токсичность, продолжительность обезболивающего ответа, частоту повторного лечения и общую выживаемость с даты начала RT. Этот ретроспективный протокол был одобрен наблюдательными советами учреждений DUH и VA.
Токсичность регистрировали ретроспективно с использованием общих терминологических критериев Негативные события, версия 5.0 и отчет по типу и степени. Если пациенты требовали повторной терапии, дополнительный курс радиотерапии был зафиксирован и включен в анализ. Пациентов записывали как получивших системную терапию до или после радиотерапии, если она была применена в течение 3 месяцев после начала радиотерапии. 2 критерий 90 дней после радиотерапии. Различия в CPR между схемами радиотерапии были сравнены с помощью χ 2 теста. Медианное время до возникновения боли было определено методом Каплан-Мейера. Все статистические тесты были 2двусторонними с α = 0.05 считались значимыми. Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения R.
Результаты
Тридцать пять пациентов с 70 лечение опухолей были включены; 11 пациентов получили ЛДРТ для 22 опухолей и 24 пациентов получили ГДРТ для 48 опухолей (Таблица 1 ). В группе ЛДРТ был один пациент, который последующим образом получил повторную иррадиацию ГДРТ. Медианное время наблюдения составило 16.8 месяцев (интерквартильный диапазон [IQR] = 2.3-29.1 месяцев) по сравнению с 14.0 месяцев (IQR = 5.9-31.2), соответственно. Медианная возраст при первом палиативном радиотерапии составила 66 (диапазон, 57-86) для ЛДРТ и 63.5 (диапазон, 42-88) для ГДРТ. Медианное время от диагноза до начала радиотерапии было длиннее в группе ГДРТ (65.7 vs 5.1 месяцев, P < .0001), как и процент пациентов, получавших радиотерапию в течение 1 года после диагноза (77.5% vs 22.7%, рис. E1). Большинство пациентов были мужского пола (79% ГДРТ, 90.9% ЛДРТ). Пациенты с ЛДРТ были более вероятно черными (P = .02). Семьдесят один процент пациентов получили предыдущую системную терапию (45% у ЛДРТ и 79% у ГДРТ, подробно описано в таблице E1 ). Что касается одновременного применения химиотерапии, 18% группы ЛДРТ и 12.5% группы ГДРТ оставались на их существующие химиотерапевтические схемы. 94% пациентов получили системную терапию после начальной паллиативной радиотерапии (100% LDRT и 91,7% HDRT). Наиболее распространенные места лечения включали позвоночник, таз, конечности и ребра (Таблица 2). Медианная доза HDRT составила 20 Гэв (диапазон, 8-30 Гэв; EQD2 = 12-32,5 Гэв) по сравнению с 4 Гэв для LDRT (диапазон, 4-8 Гэв; EQD2 = 4,67-9,3 Гэв; Таблица E2). Медианная объем GTV был значительно выше в группе LDRT (медиана = 104,5, IQR = 34,9-197,3) по сравнению с группой HDRT (медиана = 20,7, IQR = 9,0-43,9, P < 0,001).
Таблица 1
Пациентские демографические и характеристики заболевания (n = 35) patients)
Сокращения: GTV = общий объем опухоли; HDRT = высокодозовая радиотерапия; LDRT = высокодозовая радиотерапия; MM = мультиплексная миелома; RT = радиотерапия. ⁎ Тест Вилкона. † Точечный тест Фишера. ‡ Тест Манна-Уитни.
| HDRT (N = 24) | LDRT (N = 11) | P value
Возраст при RT | | | .3928 *
Медиана (диапазон) | 63.5 (42.0-88.0) | 66.0 (57.0-86.0) |
Пол | | | .6399 †
Женский | 5 (20.8%) | 1 (9.1%) |
Мужской | 19 (79.2%) | 10 (90.9%) |
Раса | | | .0206 †
Белый | 16 (66.7%) | 3 (27.3%) |
Черный | 4 (16.6%) | 7 (63.6%) |
Латинский | 3 (12.5%) | 0 (0.0%) |
Неизвестный/другой | 1 (4.2%) | 1 (9.1%) |
MM Revised International Система стадирования (rISS) стадия | | | .0757 ‡
1 | 12 (50.0%) | 2 (18.2%) |
2 | 3 (12.5%) | 5 (45.4%) |
3 | 9 (37.5%) | 4 (36.4%) |
Объем GTV (км³) | | | .0003 ‡
| 20.7 (1-1000) | 104.5 (8.9-640) |
ECOG | | | .2572 †
0 | 2 (8.3%) | 2 (18.2%) |
1 | 13 (54.2%) | 3 (27.3%) |
2 | 7 (29.2%) | 3 (27.3%) |
3 | 2 (8.3%) | 3 (27.3%) |
Прежняя химиотерапия | | | .2831 †
Да | 16 (66.7%) | 5 (45.5%) |
Нет | 8 (33.3%) | 6 (54.5%) |
Химиотерапия после радиотерапии | | | 1.0000 †
Да | 22 (91.7%) | 11 (100.0%) |
Нет | 2 (8.3%) | 0 (0.0%) |
Таблица 2
Характеристики лечения (n = 70 сайтов)
Сокращения: HDRT = высокодозовая радиотерапия; LDRT = лучевая терапия в более высокой дозе; RT = лучевая терапия.
| HDRT (N = 48 областей) | LDRT (N = 22 области)
| N (%) |
Локализация | |
Позвоночник | 11 (22.9) | 6 (27.2)
Таз | 5 (10.4) | 3 (13.6)
Нога | 7 (14.6) | 4 (18.2)
Ребро/грудная стенка | 9 (18.8) | 4 (18.2)
Рука | 6 (12.5) | 2 (9.1)
Ключица | 5 (10.4) | 1 (4.5)
Череп | 3 (6.3) | 1 (4.5)
Плечо | 2 (4.2) | 1 (4.5)
| Медиана (диапазон) |
Суммарная доза RT | |
Гр | 20 (8-30) | 4 (4-8)
EQD2 | 23.33 (12-32.5) | 4.67 (4.67-9.3)
Число фракций | |
| 5 (1-10) | 1 (1-2)
Общую эффективность HDRT по сравнению с LDRT оценивали на основании CPR через 6 месяцев после RT и продолжительности обезболивающего ответа. Общая статистика CPR составила 97%, при этом 98% пациентов с HDRT и 95% пациентов с LDRT демонстрировали частичный или полный ответ (Рис. 1, P = .53). Медианное время до ответа по боли составило 37,5 и 39 дней соответственно. Время ответа по боли не отличалось между группами HDRT и LDRT (P = .91, Рис. 2). Медианное время ответа по боли для обеих групп еще не достигнуто. Дополнительно, между группами пациентов не было различий в сроке выживания (P = .74, Рис. E2).
Рис. 1 Процент клинических ответов по боли у пациентов, получающих высокодозовую и низкодозовую радиотерапию. Отсутствует статистически значимое различие между число пациентов, испытывающих ответ на боль (полный/частичный) по сравнению с теми, у кого отсутствует ответ на радиотерапию (точный критерий Фишера P = .53). Рис. 1
Рис. 2 Время отсутствия рецидива боли рассчитано методом Каплан-Меира для групп с высокой дозой радиотерапии и низкой дозой радиотерапии. Время ответа на радиотерапию не имело статистически значимой разницы (лог-ранк P = .91). Рис. 2
В целом между группами HDRT (24,5%) и LDRT (9,5%, P = .20, Рис. 3, Таблица E3) не было значимой разницы в всех степенях острой и поздней токсичности. В общей группе рецидив боли наблюдался у 10% источник: лезия (12,5% HDRT против 9,1% LDRT). Пять лезий были повторно обработаны, 2 (9,1%) в группе LDRT и 3 (6,3%) в группе HDRT (Таблица 3). Из повторно обработанных пациентов с LDRT один имел патологическую перелом и другой последующую CPR с повторной облучением HDRT.
Рис. 3 Острое токсичность после низкодозной и высокодозной радиотерапии. Нет статистически значимой разницы в количестве острого токсичности после радиотерапии (точный тест Фишера P = 0,20). Рис 3
Таблица 3
Результаты лечения (n = 70 сайтов)
Сокращения: HDRT = высокодозная радиотерапия; LDRT = высокодозная радиотерапия.
| HDRT (N = 48 sites) | LDRT (N = 22 sites)
| N (%) |
Retreatment | 3 (6.3) | 2 (9.1)
Pain recurrence | 6 (12.5) | 2 (9.1)
Обсуждение
В данном исследовании LDRT, часто применяемый в одной дозе 4 Гэв, был эффективен для паллиативного лечения болевых, несложных опухолей ММ. Степень CPR и продолжительность ответа на боль были схожи между LDRT и HDRT, несмотря на более крупные общий объемы GTV у пациентов с LDRT. Кроме того, частота рецидива боли не увеличилась у пациентов с LD. Меньшая доля пациентов с LDRT испытывала острое токсичность. Наша данные показывают, что LDRT имеет потенциал эффективно паллиативно лечить болевые костные опухоли ММ с приемлемым Кардиопульmonary реанимация и продолжительность паллиативной терапии. 8 , 9 Некоторые предыдущие исследования 3 , 5 , 6 предполагали, что более высокие дозы паллиативной радиотерапии могут обеспечивать более высокую кардиопульmonary реанимацию или более длительные ответы на боль для несложных костных опухолей, однако другие 20 Gy, ∼50% ниже типичных рекомендаций Международной группы радиотерапии лимфом (ILROG) в объеме 35 to 50 Гэй 2 , 10 В совокупности эти данные указывают на необходимость оценки деинтенсификации радиотерапии в мультиплексной миелопатии и плазмоцитоме. имеет множество гипотетических преимуществ для HDRT. Эти преимущества включают меньшую токсичность, более короткий курс лечения и меньшую стоимость. 11 Доза LDRT, которую мы обычно используем, была достаточно низкой, чтобы спасательная редирадиация с LDRT или HDRT была возможна на основе начальной CPR. 12 LDRT может быть хорошим вариантом для пациентов с новым диагнозом MM, так как они, вероятно, будут реагировать на запланированную системную терапию. Это согласуется с отмеченным несбалансированным составом нашей пациентской группы, где пациенты с LDRT были более вероятно только недавно диагностированными, то есть не рецидивирующими или резистентными к предыдущим линиям терапии. Кроме того, более низкие дозы радиотерапии теоретически могут сохранять костный мозг для последующей стволовой клеточной трансплантации 13 что становится более важным в эпоху увеличения выживаемости пациентов с MM. Будущие анализы могут оценить долгосрочные показатели периферической крови для проверки этой гипотезы, так как это требует долгосрочного наблюдения, которое не является возможным в ретроспективной установке.
Кроме того, медицинские онкологи могут более комфортно продолжать системную терапию во время LDRT для низорисковых зон, тем самым избегая перерывов в лечении, учитывая отчеты о безопасности одновременной терапии. 14 , 15 Действительно, 18% пациентов, получающих LDRT, получают одновременную системную терапию. Даже если продолжительность ответа на боль уменьшается с LDRT, по сравнению с HDRT, LDRT может потенциально спасти подмножество пациентов от более высокой общей дозы радиотерапии. Учитывая предыдущую дозу, повторная терапия, вероятно, будет простой. Хотя возможно, что показатели повторной терапии могут быть выше при использовании LDRT, это не наблюдалось в нашей, хотя и небольшой, группе пациентов с LDRT. CPR. Клиническая корреляция CPR с последующими изображениями для визуализации соответствующего рентгенологического ответа или рецидива также недоступна. Отметим, что все пациенты, получающие LDRT, были лечены в VA, чаще были черными и мужскими, и поэтому, возможно, не отражают общую популяцию. 16 На основании ограниченного размера выборки статистическое моделирование этих несоответствий было невозможно. Хотя выбор дозы был врачебно обусловленным, мы не можем исключить возможность, что другие факторы пациента или заболевания были рассмотрены. Аналогично, пациенты с HDRT имели более длительные времена от диагностики до радиотерапии, что указывает на более высокие проценты проявивших рецидив или резистентность. Кроме оценки эффективности LDRT в перспективе, будущие исследования должны определить факторы пациента, чтобы определить, какие пациенты будут получать выгоду от LDRT по сравнению с HDRT.
Выводы
LDRT привел к эффективной паллиативной терапии несложных костных лезвий миеломы в нашей группе пациентов с благоприятной токсичностью и показателями повторной терапии. Эти данные поддерживают другие исследования, использующие сниженную дозу радиотерапии для гематологических заболеваний и подтверждают необходимость дальнейших исследований по использованию паллиативной LDRT для пациентов с низким риском и несложными костными лезвиями миеломы. funding.
Disclosures: None.
Деидентифицированные, индивидуальные данные пациентов доступны через контролируемый репозиторий данных с согласия VA при запросе.
Дополнительные материалы, связанные с этой статьей, доступны в онлайн-версии по ссылке doi: 10.1016/j.adro.2021.100729 .
Дополнительные материалы
Ссылки
1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
2. Tsang RW, Campbell BA, Goda JS. Radiation therapy for solitary plasmacytoma and multiple myeloma: Guidelines from the International Лимфома Радиационная онкологическая группа. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101:794–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.009.
3. Rudzianskiene M, Inciura A, Gerbutavicius R. Single vs. multiple fraction regimens for palliative radiotherapy treatment of multiple myeloma: A prospective randomised study. Strahlenther Onkol. 2017;193:742–749. doi: 10.1007/s00066-017-1154-5.
4. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28:1122–1128. doi: 10.1038/leu.2013.313.
5. Leigh BR, Kurtts TA, Mack CF, Matzner MB, Shimm DS. Radiation therapy для паллиативного лечения множественной миеломы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;25:801–804. doi: 10.1016/0360-3016(93)90308-i.
6. Lee JW, Lee JE. Локальная радиотерапия для паллиативного лечения у пациентов с множественной миеломой при симптоматических костных лезиях. Radiat Oncol J. 2016;34:59–63. doi: 10.3857/roj.2016.34.1.59.
7. Rades D, Hoskin PJ, Stalpers LJA. Короткий курс радиотерапии не оптимален для компрессии спинного мозга из-за миеломы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:1452–1457. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.018.
8. Matuschek C, Ochtrop TA, Bölke E. Влияние радиотерапии на лечение множественной миеломы: ретроспективный анализ одного институт. Radiat Oncol. 2015;10:71. doi: 10.1186/s13014-015-0374-z.
9. Wang S, Salgado LR, Adler A. Dose selection for multiple myeloma in modern era. Pract Radiat Oncol. 2019;9:e400–e406. doi: 10.1016/j.prro.2019.02.009.
10. Elhammali A, Amini B, Ludmir EB. New paradigm for radiation in multiple myeloma: Lower yet effective dose to avoid radiation toxicity. Haematologica. 2020;105:e355–e357. doi: 10.3324/haematol.2019.235804.
11. Lutz ST, Jones J, Chow E. Role of radiation therapy in palliative care of the patient with cancer. J Clin Oncol. 2014;32:2913–2919. doi: 10.1200/JCO.2014.55.1143.
12. Chow E, van der Linden YM, Roos D. Одиночные или несколько доз повторной радиотерапии для болевых метастаз в костях: рандомизированное, контролируемое исследование не Inferiority. Lancet Oncol. 2014;15:164–171. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70556-4.
13. Casamassima F, Ruggiero C, Caramella D, Tinacci E, Villari N, Ruggiero M. Восстановление гематопоэтического костного мозга после радиотерапии: оценка МРТ. Blood. 1989;73:1677–1681.
14. Resende Salgado L, Wang S, Adler A. Безопасность сопутствующей терапии при множественной миеломе в современном эпохе. Adv Radiat Oncol. 2019;4:112–117. doi: 10.1016/j.adro.2018.09.009.
15. Shin SM, Chouake RJ, Sanfilippo NJ. Возможность и эффективность локальной радиотерапия с одновременным применением новых агентов у пациентов с множественной миеломой. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14:480–484. doi: 10.1016/j.clml.2014.07.010.
16. Agha Z, Lofgren RP, VanRuiswyk JV, Layde PM. Are patients at Veterans Affairs medical centers sicker? A comparative analysis of health status and medical resource use. Arch Intern Med. 2000;160:3252–3257. doi: 10.1001/archinte.160.21.3252.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы
Полный текст источника
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduction
Multiple myeloma is the most common plasma cell neoplasm, with approximately 30,000 new diagnoses annually in the United States. 1 Osteolytic lesions are present in 75% of patients with MM at diagnosis and bone pain is the most common presenting symptom. 2 , 3 MM is incurable, and patients historically had limited therapeutic options. During the past 20 years, however, the advent of novel systemic agents has significantly improved the overall survival and quality of life for patients with MM. 4
Radiation therapy (RT) is a valuable adjunct for the palliation of painful MM bone lesions and is extremely effective, with clinical pain responses (CPR) in up to 97% of patients. 5 Several studies examining the relationship between CPR and RT dose suggest that doses (equivalent dose in 2Gy fractions, EQD2) of 12 Gy or more (ie, 8 Gy/1 fx, 20 Gy/5 fx, 30 Gy/10 fx) all provide similar palliation for uncomplicated bone lesions. 3 , 5 , 6 Much of these data, however, are based on case series or retrospective analyses analyzing patients before the modern era of novel systemic agents for MM. Compared with higher dose palliative RT (HDRT, EQD2 ≥12 Gy), low-dose palliative RT (LDRT, EQD2 <12 Gy) may facilitate more rapid initiation or concurrent administration of systemic therapy and also preserve marrow, which may become increasingly clinically important due to patients with MM significantly improved overall survival (OS). Additionally, multiple courses of LDRT could be safely delivered to the same site with minimal toxicity, should retreatment be indicated. To that end, this study reports a retrospective multi-institutional analysis of LDRT versus HDRT efficacy and safety for the management of patients with MM with painful, uncomplicated bony lesions.
Methods and Materials
We retrospectively identified all consecutively treated patients with MM treated with RT for painful, uncomplicated bone lesions at Duke University Hospital (DUH) and the Durham Veterans Affairs Medical Center (VA) by query of electronic radiation treatment records from 2013 to 2019. Uncomplicated osseous lesions were defined as all lesions without impending risk of pathologic fracture, prior orthopedic fixation, or spinal lesions with malignant epidural involvement. Epidural disease was excluded as longer course of RT may benefit this subset of patients. 7 Likewise, patients with pathologic fractures were excluded as RT would not be expected to alleviate pain. Impending pathologic fractures were identified using Mirels’ criteria. All patients underwent CT simulation and were treated with standard palliative RT fields. Gross tumor volume (GTV) volume encompassed only areas of osseous lesions within involved bones and was delineated using Eclipse (Varian, Palo Alto, CA). A treatment site was defined as a bony lesion(s) able to be treated by a single set of radiation fields. Reirradiation was defined as a subsequent palliative RT overlapping the prescription dose of a previous RT course.
Clinical practice at the VA incorporated both LDRT and HDRT based on physician/patient preference; only HDRT was used at DUH. Patients were grouped into the LDRT cohort with EQD2 <12 Gy, with all others treated with EQD2 ≥12 Gy comprising the HDRT cohort. For EQD2 calculations an α/β ratio of 10 was used. Patients were routinely seen in follow-up after the completion of RT and assessed for pain response and toxicity beginning at 1 to 3 months post-RT, and typically again at 6 months per clinic standards using both physician and patient reported pain response metrics after which patients were either followed in radiation oncology or discharged for long-term medical oncology follow-up.
Pain responses were reported as complete (absence of presenting pain without opiates), partial (improved pain with stable/decreased opiates), or none (worsened pain or increased opiates). Complete and partial responses were considered CPRs. No patients began new systemic therapies or steroids during RT. Clinical data were collected compositely by chart review of radiation and medical oncology clinic notes and inpatient admission notes. The primary endpoint was CPR at each specific treated site. Secondary endpoints were acute and late toxicity, duration of pain response, retreatment rates, and overall survival from date of RT initiation. This retrospective protocol was approved by both the DUH and VA Institutional Review Boards.
Toxicities were recorded retrospectively using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 and reported by type and grade. If patients required retreatment, the additional course of RT was noted and included in the analysis. Patients were recorded as having received systemic therapy prior- or post-RT if administered within 3 months of RT initiation.
Patient demographic and disease characteristics were summarized using descriptive statistics. Baseline differences in patient characteristics were assessed using the χ 2 test. Actuarial rates of CPR, acute toxicity, and retreatment were calculated based on assessment at acute toxicity visits and up to 90 days post-RT. Differences in CPR between RT regimens were compared using the χ 2 test. Median time to event for pain recurrence was determined by the Kaplan-Meier method. All statistical tests were 2-sided with α = 0.05 considered significant. Statistical analyses were performed using R software.
Results
Thirty-five patients with 70 treated lesions were included; 11 patients received LDRT to 22 lesions and 24 patients received HDRT to 48 lesions ( Table 1 ). The LDRT cohort includes one patient that subsequently received HDRT reirradiation. Median follow-up was 16.8 months (interquartile range [IQR] = 2.3-29.1 months) versus 14.0 months (IQR = 5.9-31.2), respectively. Median age at first palliative RT was 66 (range, 57-86) for LDRT and 63.5 (range, 42-88) for HDRT. The median time from diagnosis to start of RT was longer in the HDRT cohort (65.7 vs 5.1 months, P < .0001), as was the percentage of patients receiving RT within 1 year of diagnosis (77.5% vs 22.7%, Fig. E1). Most patients were male (79% HDRT, 90.9% LDRT). LDRT patients were more likely to be Black ( P = .02). Seventy-one percent of patients received prior systemic therapy (45% of LDRT and 79% of HDRT, detailed by patient in Table E1 ). With respect to concurrent administration of chemotherapy, 18% of the LDRT cohort and 12.5% of the HDRT cohort remained on their existing chemotherapy regimens. Ninety-four percent of patients received systemic therapy after their initial palliative RT (100% of LDRT and 91.7% of HDRT). The most common treatment sites included the spine, pelvis, extremities, and rib cage ( Table 2 ). The median dose of HDRT was 20 Gy (range, 8-30 Gy; EQD2 = 12-32.5 Gy) versus 4 Gy for LDRT (range, 4-8 Gy; EQD2 = 4.67-9.3 Gy; Table E2 ). The median GTV volume was significantly greater in the LDRT cohort (median = 104.5, IQR = 34.9-197.3) versus the HDRT cohort (median = 20.7, IQR = 9.0-43.9, P < .001).
Table 1
Patient demographic and disease characteristics (n = 35 patients)
Abbreviations : GTV = gross tumor volume; HDRT = higher-dose radiation therapy; LDRT = higher-dose radiation therapy; MM = multiple myeloma; RT = radiation therapy. ⁎ Wilcoxon rank-sum test. † Fisher exact test. ‡ Mann-Whitney U test.
| HDRT (N = 24) | LDRT (N = 11) | P value | |
| Age at RT | .3928 * | ||
| Median (range) | 63.5 (42.0-88.0) | 66.0 (57.0-86.0) | |
| Sex | .6399 † | ||
| Female | 5 (20.8%) | 1 (9.1%) | |
| Male | 19 (79.2%) | 10 (90.9%) | |
| Race | .0206 † | ||
| White | 16 (66.7%) | 3 (27.3%) | |
| Black | 4 (16.6%) | 7 (63.6%) | |
| Hispanic | 3 (12.5%) | 0 (0.0%) | |
| Unknown/other | 1 (4.2%) | 1 (9.1%) | |
| MM Revised International Staging System (rISS) stage | .0757 ‡ | ||
| 1 | 12 (50.0%) | 2 (18.2%) | |
| 2 | 3 (12.5%) | 5 (45.4%) | |
| 3 | 9 (37.5%) | 4 (36.4%) | |
| GTV volume (cm 3 ) | .0003 ‡ | ||
| 20.7 (1-1000) | 104.5 (8.9-640) | ||
| ECOG | .2572 † | ||
| 0 | 2 (8.3%) | 2 (18.2%) | |
| 1 | 13 (54.2%) | 3 (27.3%) | |
| 2 | 7 (29.2%) | 3 (27.3%) | |
| 3 | 2 (8.3%) | 3 (27.3%) | |
| Prior chemotherapy | .2831 † | ||
| Yes | 16 (66.7%) | 5 (45.5%) | |
| No | 8 (33.3%) | 6 (54.5%) | |
| Post-RT chemotherapy | 1.0000 † | ||
| Yes | 22 (91.7%) | 11 (100.0%) | |
| No | 2 (8.3%) | 0 (0.0%) |
Table 2
Treatment related characteristics (n = 70 sites)
Abbreviations: HDRT = higher-dose radiation therapy; LDRT = higher-dose radiation therapy; RT = radiation therapy.
| HDRT (N = 48 sites) | LDRT (N = 22 sites) | |
| N (%) | ||
| Location | ||
| Spine | 11 (22.9) | 6 (27.2) |
| Pelvis | 5 (10.4) | 3 (13.6) |
| Leg | 7 (14.6) | 4 (18.2) |
| Rib/chest wall | 9 (18.8) | 4 (18.2) |
| Arm | 6 (12.5) | 2 (9.1) |
| Clavicle | 5 (10.4) | 1 (4.5) |
| Skull | 3 (6.3) | 1 (4.5) |
| Shoulder | 2 (4.2) | 1 (4.5) |
| Median (range) | ||
| Total RT dose | ||
| Gy | 20 (8-30) | 4 (4-8) |
| EQD2 | 23.33 (12-32.5) | 4.67 (4.67-9.3) |
| No. of fractions | ||
| 5 (1-10) | 1 (1-2) |
The overall effectiveness of HDRT versus LDRT was evaluated based on CPR at 6 months post-RT and pain response duration. The overall CPR rate was 97%, with 98% of HDRT and 95% of LDRT responding either partially or completely ( Fig. 1 , P = .53). Median time to pain response was 37.5 and 39 days, respectively. There was no significant difference in the duration of pain response between HDRT and LDRT cohorts ( P = .91, Fig. 2 ). The median pain response duration was not yet reached for either cohort. Additionally, there was no difference in OS between the patient cohorts ( P = .74, Fig. E2).
There was no significant difference in all grades of acute or late toxicity between the HDRT (24.5%) and LDRT cohorts (9.5%, P = .20, Fig. 3 , Table E3 ). In the overall cohort, pain recurred in 10% of lesions (12.5% HDRT vs 9.1% LDRT). Five lesions were retreated, 2 (9.1%) in the LDRT cohort and 3 (6.3%) in the HDRT cohort ( Table 3 ). Of the retreated LDRT patients, one had pathologic fracture and the other had subsequent CPR with HDRT reirradiation.
Table 3
Treatment related outcomes (n = 70 sites)
Abbreviations: HDRT = higher-dose radiation therapy; LDRT = higher-dose radiation therapy.
| HDRT (N = 48 sites) | LDRT (N = 22 sites) | |
| N (%) | ||
| Retreatment | 3 (6.3) | 2 (9.1) |
| Pain recurrence | 6 (12.5) | 2 (9.1) |
Discussion
In this study LDRT, often delivered in a single 4 Gy fraction, was effective for palliation of painful, uncomplicated MM lesions. The rates of CPR and pain response duration were similar between LDRT and HDRT despite larger overall GTV volumes for the patients with LDRT. Moreover, pain recurrence rates were not increased in patients with LDRT. A lower percentage of patients with LDRT experienced acute toxicity. Our data suggest that LDRT has the potential to effectively palliate painful MM bony lesions with acceptable CPR and duration of palliation.
Although some previous reports 8 , 9 suggested higher doses of palliative RT may provide superior CPR or more durable pain responses for uncomplicated bony lesions, others 3 , 5 , 6 have not. Additionally, none have examined the use of LDRT. Our findings are consistent with a recent retrospective osseous plasmacytoma series, in which RT doses as low as 20 Gy, ∼50% lower than typical International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) recommendations of 35 to 50 Gy, provided effective local control. 2 , 10 Together, these data suggest a need to assess RT deintensification in MM and plasmacytoma.
LDRT possesses many hypothetical advantages to HDRT. These include less toxicity, shorter treatment course, and lower cost. 11 The LDRT dose we commonly used was sufficiently low that salvage reirradiation with LDRT or HDRT would be feasible based on the initial CPR. 12 LDRT may be a good option for newly diagnosed patients with MM as they will likely respond to planned systemic therapy. This is consistent with the noted imbalance in our patient cohort that patients with LDRT were more likely to have recently diagnosed disease, that is not relapsed of refractory to prior lines of therapy. Additionally, lower RT doses may theoretically preserve marrow for subsequent stem cell transplantation, 13 which becomes a more pertinent concern in an era of increased patient survival with MM. Future analyses may assess long-term peripheral blood counts to examine this hypothesis as this requires long-term follow-up not feasible in the retrospective setting.
Additionally, medical oncologists may more comfortably continue systemic therapy during LDRT for low-risk disease sites, thereby avoiding treatment breaks, given reports of the safety of concurrent therapy. 14 , 15 Indeed, 18% of patients receiving LDRT received concurrent systemic therapy. Even if the pain response duration were shorter with LDRT than HDRT, LDRT could potentially spare a subset of patients from a higher total RT dose. Given the prior delivered dose, retreatment would likely be straightforward. Although it is possible that retreatment rates may be higher with LDRT, this was not observed in our, albeit small, LDRT patient cohort.
There are multiple limitations to our study. Clinical endpoints were assessed retrospectively from a relatively small cohort. Patients were also seen by multidisciplinary teams including radiation and medical oncology, and palliative care, allowing for potential variations in pharmacologic pain management which may have influenced CPR. Clinical correlation of CPR with subsequent imaging studies to visualize a corresponding radiographic response or recurrence was also unavailable. Notably, all patients receiving LDRT were treated at the VA, were more commonly Black and male, and therefore may not be representative of the general population. 16 Based on the limited sample size, statistical modeling of these imbalances were not possible. Although dose selection was physician driven, we cannot exclude the possibility that other patient or disease attributes were considered. Similarly, patients with HDRT had longer times to RT from diagnosis, suggesting greater percentages had relapsed or refractory disease. In addition to evaluating the efficacy of LDRT prospectively, future studies should identify patient factors to determine which patients would benefit from LDRT versus HDRT.
Conclusions
LDRT resulted in effective palliation of uncomplicated MM bony lesions in our patient cohort with favorable toxicity and retreatment rates. These data support other studies using reduced-dose RT for hematologic malignancies and support further inquiry into the use of palliative LDRT for low-risk patients with MM with uncomplicated MM bony lesions.
Footnotes
Sources of support: This work had no specific funding.
Disclosures: None.
Deidentified, individual patient data available through controlled data repository with VA approval upon request.
Supplementary material associated with this article can be found in the online version at doi: 10.1016/j.adro.2021.100729 .
Supplementary materials
References
1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
2. Tsang RW, Campbell BA, Goda JS. Radiation therapy for solitary plasmacytoma and multiple myeloma: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101:794–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.05.009.
3. Rudzianskiene M, Inciura A, Gerbutavicius R. Single vs. multiple fraction regimens for palliative radiotherapy treatment of multiple myeloma: A prospective randomised study. Strahlenther Onkol. 2017;193:742–749. doi: 10.1007/s00066-017-1154-5.
4. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28:1122–1128. doi: 10.1038/leu.2013.313.
5. Leigh BR, Kurtts TA, Mack CF, Matzner MB, Shimm DS. Radiation therapy for the palliation of multiple myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;25:801–804. doi: 10.1016/0360-3016(93)90308-i.
6. Lee JW, Lee JE. Local radiotherapy for palliation in multiple myeloma patients with symptomatic bone lesions. Radiat Oncol J. 2016;34:59–63. doi: 10.3857/roj.2016.34.1.59.
7. Rades D, Hoskin PJ, Stalpers LJA. Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:1452–1457. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.018.
8. Matuschek C, Ochtrop TA, Bölke E. Effects of radiotherapy in the treatment of multiple myeloma: A retrospective analysis of a single institution. Radiat Oncol. 2015;10:71. doi: 10.1186/s13014-015-0374-z.
9. Wang S, Salgado LR, Adler A. Dose selection for multiple myeloma in modern era. Pract Radiat Oncol. 2019;9:e400–e406. doi: 10.1016/j.prro.2019.02.009.
10. Elhammali A, Amini B, Ludmir EB. New paradigm for radiation in multiple myeloma: Lower yet effective dose to avoid radiation toxicity. Haematologica. 2020;105:e355–e357. doi: 10.3324/haematol.2019.235804.
11. Lutz ST, Jones J, Chow E. Role of radiation therapy in palliative care of the patient with cancer. J Clin Oncol. 2014;32:2913–2919. doi: 10.1200/JCO.2014.55.1143.
12. Chow E, van der Linden YM, Roos D. Single versus multiple fractions of repeat radiation for painful bone metastases: A randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014;15:164–171. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70556-4.
13. Casamassima F, Ruggiero C, Caramella D, Tinacci E, Villari N, Ruggiero M. Hematopoietic bone marrow recovery after radiation therapy: MRI evaluation. Blood. 1989;73:1677–1681.
14. Resende Salgado L, Wang S, Adler A. The safety profile of concurrent therapy for multiple myeloma in the modern era. Adv Radiat Oncol. 2019;4:112–117. doi: 10.1016/j.adro.2018.09.009.
15. Shin SM, Chouake RJ, Sanfilippo NJ. Feasibility and efficacy of local radiotherapy with concurrent novel agents in patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14:480–484. doi: 10.1016/j.clml.2014.07.010.
16. Agha Z, Lofgren RP, VanRuiswyk JV, Layde PM. Are patients at Veterans Affairs medical centers sicker? A comparative analysis of health status and medical resource use. Arch Intern Med. 2000;160:3252–3257. doi: 10.1001/archinte.160.21.3252.
Associated Data
Supplementary Materials
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.