Impact of treatment effect on MRD and PFS: an aggregate data analysis from randomized clinical trials in multiple myeloma.

К РЕДАКТОРУ:

Выводы о выживаемости у пациентов с множественной миеломой (ММ) улучшаются в высокой степени. Поэтому использование общей выживаемости в качестве основного показателя эффективности в клинических испытаниях стало нецелесообразным из-за времени, необходимого для фиксации предполагаемых различий, сложной структуры исследования для достижения статистической значимости и возможного влияния селективного доступа к новым препаратам при рецидиве. В связи с этим новым препаратам в арсенале лечения ММ обычно дают одобрение, используя свободу от прогрессирования (ПФС) в качестве основного показателя эффективности клинических испытаний.

У пациентов, которые только что диагностированы и подходят для трансплантации (НДТ), медианное ПФС составляет превышающие 5 лет при использовании комбинаций из 3 препаратов. 1 , 2 , 3 , 4 При четырехкомпонентных схемах показатели продолжительности без прогрессирования (PFS) на 3 года превышают 80%. 5 , 6 Необычайно высокие показатели PFS также наблюдались у пациентов с новой диагностикой, не имеющих возможности пересадки органов (NDTI) 7 , 8 , 9 и при рецидиве/рефрактерном миеломе (RRMM). 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 В то же время, некоторые пациенты имеют опухоли, которые первоначально устойчивы к терапии, и у тех, кто реагирует на лечение, рецидив заболевания остается частым явлением. Поэтому необходимы новые схемы лечения для повышения показателей выживания, но новые исследования не будут иметь (положительного или отрицательного) результата в течение многих лет, если не будут определены альтернативные показатели, кроме PFS.

A surrogate end point определяется как прокси-результат, который может заменять и предсказывать окончательный пациент-релевантный исход. 17 Одним из кандидатов на предсказание улучшенных исходов выживаемости может быть глубина ответа в разных терапевтических группах. Оценка измеримой резидуальной болезни (MRD) является одним из наиболее релевантных прогностических факторов и превосходит традиционные методы оценки ответа в MM. 18 Однако роль MRD как суррогата эффективности терапии для потенциального использования в качестве конечного исхода в клинических испытаниях остается неопределенной. 19 , 20

В данном исследовании мы стремились проанализировать корреляцию между процентом отрицательных результатов MRD, определенных Согласно критериям ответа Международной группы по миеломе (IMWG) 21 и преимуществу по продолжительности безрецидивного периода (PFS) в рандомизированных клинических испытаниях по всему спектру лечения миеломы. Для этой цели мы ищем исследования, описывающие PFS и данные о молекулярной реактивности (MRD) у более чем 50 пациентов в каждом лечебном направлении, используя методы следующей генерации цитометрии (NGF) или следующей генерации секвенирования (NGS) с отчетом минимальной чувствительности 10 −5 , в статьях Medline и абстрактах, опубликованных на собраниях Американского общества клинической онкологии (ASCO), Американского общества гематологии (ASH), Европейской ассоциации гематологии (EHA) и Международного общества миеломы (IMS) с 2016 года до Декабрь 2022 г. Количество лекарственных средств не было критерием. Два независимых исследователя выбрали статьи и абстракты для потенциального включения; споры разрешались третьим исследователем. Единственное заметное исключение среди рандомизированных клинических испытаний, отчетливо указывающих на PFS и MRD-данные, было ICARIA (NCT02990338), так как только 18 образцов из 307 вовлеченных пациентов (16 пациентов) были проанализированы для MRD. Для целевой группы по намерению (intent-to-treat) рассчитано 14 показателей MRD-отрицательной реакции, независимо от глубины реакции. Пациенты с пропущенными данными считались положительными по MRD. Для сбора данных использовался последний обновленный анализ каждого исследования данных PFS и MRD.

Сила ассоциации между эффектом лечения на PFS и эффектом лечения на показатели MRD-отрицательных был количественно определена с помощью коэффициента детерминации на уровне испытания (R 2 trial ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Метод взвешенной наименьших квадратов был выполнен. Анализы были взвешены по размеру образца испытания. Критерии интерпретации R 2 trial были установлены заранее как плохая (R 2 trial <0,4), умеренная (R 2 trial ≥0,4 и R 2 trial ≤0,8) и хорошая или отличная корреляция (R 2 trial >0,8). Значение P <0,05 считалось статистически значимым. Статистические анализы были выполнены с использованием R 4.2.2 (R Core Team [2022]; R: a language and environment for statistical computing; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) и версия Stata 14 (StataCorp LP, 2015, Stata Statistical Software: release 14, College Station, TX).

Было идентифицировано 15 клинических испытаний, 6 в NDTE, 3 в NDTI и 6 в RRMM (Таблица 1). Все исследования, кроме GRIFFIN 5, были фазы 3, и все, кроме GRIFFIN 5 и CASSIOPEIA 6, использовали ПФС в качестве основного конечного показателя (дополнительная Таблица 1). Оценка МРД проводилась с использованием NGF и NGS в 4 и 11 исследованиях соответственно (Таблица 1). Основной конечный показатель был достигнут в 12 из 15 исследований, и 8 новых лекарств или схем лечения были одобрены для лечения пациентов с ММ в соответствии с положительными результатами этих исследований (дополнительная таблица 1).

Таблица 1.
Случайно-контролируемое клиническое исследование, описывающее ПФС и данные МРД у более чем 50 пациентов, используя NGF и методы последовательности с отчетом минимальной чувствительности 10 −5 , в статьях Medline и абстрактах ASCO/ASH/EHA/IMS, опубликованных до 2 декабря 2022 г.
DaraKD, даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон; DaraPD, даратумумаб-помалидомид-дексаметазон; DaraRD, даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; DaraVD, даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; DaraVMP, даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; DaraVRD, даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; DaraVTD, даратумумаб-бортезомиб-тальидомид-дексаметазон; IsaKD, изатуксимаб-карфилзомиб-дексаметазон; KD, карфилзомиб-дексаметазон; KRD12, карфилзомиб-леналидомид-дексаметазон (12 цикла); NCT, Национальный клинический испытание (Clinicaltrials.gov Identification Number); NGF, next-generation flow; NGS, next-generation sequencing; NR, не достигнут; PD, помалидомид-дексаметазон; RD, леналидомид-дексаметазон; SelVD, селинексор-бортезомиб-дексаметазон; VD, бортезомиб-дексаметазон; VMP, бортезомиб-мелфалан-преднизон; VRD, бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd-BuMel, бортезомиб-леналидомид-дексаметазон-бусулфанил-мелфалан; VRd-Mel, бортезомиб-леналидомид-дексаметазон-мелфалан; VTD, бортезомиб-тальидомид-дексаметазон.
Клинический испытание (фаза) | NCT | Состояние болезни | Случайное распределение | Метод MRD | MRD - отрицательные проценты (%) | Медианная ПФС (мес) | Ссылка
ATLAS (3) | NCT02659293 | NDTE | KRD против R один раз | NGS | 53% против 31% | 59.1 против 41.4 | 1
CASSIOPEIA (3) | NCT02541383 | NDTE | DaraVTD против VTD | NGF | 64% против 43.5% | NR против 51.5 | 6
DETERMINATION (3) | NCT01208662 | NDTE | VRD-ASCT против VRD один раз | NGS | 13% против 12% | 67.5 против 46.2 | 2
GEM2012MENOS65 (3) | NCT01916252 | NDTE | VRD-BuMel против VRD-Mel | NGF | 58% против 55.5% NR vs 75.3 | 4
ГРИФИН (2) | NCT02874742 | NDTE | DaraVRD vs VRD | NGS | 64% vs 30% | NR vs NR | 5
IFM 2009 (3) | NCT01191060 | NDTE | VRD-ASCT vs VRD alone | NGS | 21% vs 15% | 50.0 vs 36.0 | 3
ALCYONE (3) | NCT02195479 | NDTI | DaraVMP vs VMP | NGS | 28% vs 7% | 36.4 vs 19.3 | 8
CLARION (3) | NCT01818752 | NDTI | KMP vs VMP | NGF | 5% vs 5% | 22.3 vs 22.1 | 9
MAIA (3) | NCT02252172 | NDTI | DaraRD vs RD | NGS | 31% vs 10% | 62.0 vs 34.3 | 7
APOLLO (3) | NCT03180736 | RRMM | DaraPD vs PD | NGS | 9% vs 2% | 12.4 vs 6.9 | 15
BOSTON (3) | NCT03110562 | RRMM | SelVD vs VD | NGF | 5% vs 4% | 13.9 vs 9.5 | 16
CANDOR (3) | NCT03158688 | RRMM | DaraKD vs KD | NGS | 18% vs 4% | 28.6 vs 15.2 | 12
CASTOR(3) | NCT02136134 | RRMM | DaraVD vs VD | NGS | 15% vs 2% | 16.7 vs 7.1 | 11
IKEMA (3) | NCT03275285 | RRMM | IsaKD vs KD | NGS | 30% vs 13% | NR vs 19.2 | 13
POLLUX (3) | NCT02076009 | RRMM | DaraRD vs RD | NGS | 33% vs 17% | 45.0 vs 17.5 | 10

Взвешенный уровень R 2 (95% CI) в обобщенном анализе клинических испытаний 15 составил 0.70 (95% CI, 0.41-0.98) (Рисунок 1 A). Анализ чувствительности с использованием метода leave-one-out показал стабильные уровни R 2 на уровне испытаний от 0.62 до 0.78 (дополнительный рисунок 1). Таким образом, показатели отрицательной MRD в рандомизированных клинических испытаниях для MM составляют средне коррелирует с эффектом лечения в PFS. The R 2 испытание в этом исследовании хуже, чем 0.97 отчеты в предыдущем исследовании, используя данные из 6 испытаний 19 и немного лучше, чем 0.62 рекомендованных в недавнем мета-анализе 13 испытаний, 20 некоторые из которых использовали методы MRD, отличные от NGF и NGS. Таким образом, улучшенная чувствительность и специфичность методов следующего поколения могут быть ключевыми для более точного прогноза эффекта лечения на основе показателей отрицательной MRD. 1Рисунок 2 (95. Эффект лечения в PFS в зависимости от показателей отрицательной MRD. (A) Взвешенный уровень испытаний R 15 % ДИ) в обобщенном анализе Значения коэффициента риска PFS (HR) и коэффициента odds MRD (OR) были преобразованы в натуральный логарифм. Размер круга пропорционален количеству пациентов, включенных в исследование. (B) Клинические испытания, разделенные по медианному различию доли MRD-отрицательных результатов между экспериментальной и контрольной группами, и соответствующая медианная (p25-p75) разница в медианном PFS. Испытания с различиями в доле MRD-отрицательных результатов <12.3%: APOLLO, BOSTON, CLARION, DETERMINATION, и IFM 2009. Испытания с различиями в доле MRD-отрицательных результатов ≥12.3%: ALCYONE, ATLAS, CANDOR, CASTOR, MAIA, и POLLUX. Значение p для сравнения медианного улучшения PFS между испытаниями с разницей в показателях отсутствия MRD <12.3% по сравнению с ≥12.3%: 0.074. Медианное значение PFS недоступно для 1 или более групп вмешательств следующих клинических испытаний: CASSIOPEIA, GEM2012MENOS65, GRIFFIN и IKEMA; поэтому эти испытания не были включены в этот анализ. (C) Разница в показателях отсутствия MRD между экспериментальной и контрольной группами в клинических испытаниях, демонстрирующих с HR ниже или равной или выше 0.60 (дополнительная таблица 3). Испытания с HR ≥0.60: APOLLO, BOSTON, CLARION, DETERMINATION, GEM2012MENOS65 и IFM 2009. Испытания с HR <0.60: ALCYONE, CANDOR, CASSIOPEIA, CASTOR, GRIFFIN, IKEMA, MAIA и POLLUX.

Поданализ в зависимости от включения аутологичной стволовой клеточной трансплантации в клинических исследованиях показало схожее взвешенное R 2 исследование в NDTE (0.74; 95% CI, 0.24-1.00) и NDTI/RRMM (0.83; 95% CI, 0.57-1.00) (дополнительная фигура 2 ). Оценки R 2 исследование в чувствительных анализах с использованием метода leave-one-out составили от 0.66 to 0.83 в NDTE и от 0.62 to 0.88 в NDTI/RRMM. Дополнительный поданализ показал схожее взвешенное R 2 исследование в клинических исследованиях, включающих пациентов с NDMM (0.75) и RRMM (0.63) (дополнительная фигура 3 ), а также в тех, которые использовали NGF (0.97) и NGS (0.65) для оценки MRD (дополнительная фигура 4 ). Хотя предварительными из-за уменьшенного числа исследований в каждом поданализе, эти результаты указывают на то, что, подобно прогностической значимости, 18 роль минимальной остаточной болезни (MRD) как суррогатной конечной точки можно изучать при всех сценариях лечения.

Помимо умеренной взвешенной величины R 2 на уровне исследований, наблюдавшейся в данной работе, было бы полезно оценить величину различий в частоте MRD-отрицательности, необходимую для прогнозирования улучшения выживаемости без прогрессирования (PFS). Медиана различий в частоте MRD-отрицательности при сравнении 2 групп в 11 клинических исследованиях, в которых медиана PFS была достигнута в 2 группах (таблица 1), составила 12.3%. Интересно, что различие медиан PFS между 2 группами в испытаниях, в которых значения скорости отрицательного MRD были равны или ниже по сравнению с 12.3%, было 5.5 по сравнению с 17 месяцев (P = .07), соответственно (Рисунок 1 B). Далее мы сравнили разницу в скоростях отрицательного MRD между экспериментальной и контрольной группами в клинических испытаниях, демонстрирующих снижение риска прогрессирования и/или смерти более чем на 40% по сравнению с теми, у кого не наблюдалось никакого снижения (дополнительная таблица 4). Среднее значение (p25-p75) разницы в скоростях отрицательного MRD было значительно выше в клинических испытаниях с отношением риска <0.60 по сравнению с ≥0.60; 21% (17%-22%) по сравнению с 2.5% (0.75%-5.4%), соответственно (P < .001). Интересно, что почти не было Пересечение между p25 и p75, наблюдаемое разница в показателях MRD-отрицательности в первом случае по сравнению со вторым исследованием (Рисунок 1 C). Вместе с анализом 2, кажется, что порог ∼10% разницы в показателях MRD-отрицательности между группами лечения может предсказывать улучшение PFS (дополнительная таблица 3 ).

Этот анализ имеет ограничения, которые в некоторой степени являются следствием трудностей, с которыми сталкиваются текущие данные MRD для анализа суррогатов в MM. Во-первых, информация о том, сколько пациентов оценивались по MRD, отсутствует в некоторых исследованиях; поэтому защита случайной распределения лечения на эффект лечения, оцененный по MRD, может не быть систематически гарантированным. Второе, существует значительная гетерогенность в стадии заболевания, методах лечения, временных точках и выборе пациентов для оценки MRD. Таким образом, текущие мета-анализы, основанные на индивидуальных данных на уровне пациента, являются обязательными для определения того, является ли MRD статистически надежным заместителем эффективности лечения, определенного в соответствии с преимуществом по ПФС (то есть i2TEAMM). В то же время, данное исследование указывает на умеренное значение и может предоставить рекомендации по методам оценки MRD, которые следует использовать в анализе на уровне пациента, а также определению конечных показателей MRD в ММ. Поскольку ранние肿瘤-зависимые показатели сильно взвешены для оценки эффективности, и влияния поздней токсичности и других постпрогрессивных событий не учитываются оценкой MRD, 22 т2TEAMM также должен исследовать влияние терапевтического эффекта на MRD и его связь с качеством жизни пациентов и общим выживанием.

Разъяснение конфликта интересов: B.P. сообщает о пособиях за лекции от Adaptive, Amgen, Bristol Myers Squibb (BMS)-Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline (GSK), Janssen, Oncopeptides, Roche, Sanofi и Takeda; неограниченные гранты от BMS-Celgene, EngMab, GSK, Roche, Sanofi и Takeda; и консультантские услуги для BMS-Celgene, Janssen и Sanofi. P.R.-O. declares пособия за лекции от Amgen, Sanofi, GSK, Janssen, BMS-Celgene, Regeneron и Pfizer. Q.S. сообщает о консультантской/адвокатской роли от Yiviva Inc, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Hoosier Cancer Research Network, Kronos Bio и Mirati Therapeutics Inc; пособии/роли спикера от Chugai Pharmaceutical Co, Ltd (для себя); и финансирование исследований от Celgene/BMS, Roche/Genentech, Janssen, Novartis (для учреждения). N.C.M. сообщает о консультантской или адвокатской роли с Adaptive, Amgen, BMS, Celgene, Janssen, Novartis, Pfizer, Legend и Takeda; активность на советах по безопасности с honoraria или консультационные вознаграждения от Takeda; и акции для Oncopep и DCT. B.G.M.D. сообщает о получении консультационной деятельности от Amgen, BMS, Janssen и Takeda. J.S.-M. сообщает о консультационной или адвокатской роли с Amgen, Celgene, Taked. BMS, Merck, Novartis, Sanofi, Janssen, Roche, AbbVie, GSK, Karyopharm Therapeutics, Secura Bio, Regeneron и HaemaLogiX. Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Благодарности

Благодарности : эта работа поддерживалась грантами от Centro de Investigación Biomédica en Red – Área de Oncología del Instituto de Salud Carlos III (CIBERONC; CB16/12/00369); Instituto de Salud Carlos III/Subdirección Общая исследовательская программа здравоохранения (номер FIS PI19/01451); Cancer Research UK (C355/A26819), Fundación Científica Asociación Española Contra el Cáncer (FCAECC) и Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) в рамках программы Accelerator Award Program EDITOR; CRIS Cancer Foundation (PR_EX_2020-02), Black Swan Research Initiative International Myeloma Foundation; и Riney Family Multiple Myeloma Research Program Fund.

Вклад: B.P., A.Z., J.M.N-C., P.R.-O., Q.S., N.C.M., B.G.M.D., и J.S.-M. внесли вклад в концепцию и дизайн, сбор и сбор данных, анализ и интерпретацию данных; и все авторы написали и проверили рукопись, утвердили окончательную версию для отправки и подтверждают точность и полноту данных.

1Dytfeld D, Wróbel T, Jamroziak K, et al. Carfilzomib, lenalidomide и dexamethasone или lenalidomide в одиночку как поддержка после аутологичной трансплантации стволовых клеток в пациенты с множественной миеломой (ATLAS): промежуточный анализ рандомизированного, открытое-наблюдение, фазы 3 испытания. Lancet Oncol. 2023;24(2):139–150. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00738-0.

2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Триплетная терапия, трансплантация и поддержание до прогрессии в миеломе. N Engl J Med. 2022;387(2):132–147. doi: 10.1056/NEJMoa2204925.

3. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Леналидомид, бортезомиб и дексаметазон с трансплантацией для миеломы. N Engl J Med. 2017;376(14):1311–1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750.

4. Palacios J, Ubieto A, Rosiñol L, et al. OAB-040: BUMEL vs MEL-200 до автологической пересадка для пациентов с новой диагностированной множественной миеломой, ранее получавших бортецомиб, леналидомид и дексаметазон: окончательные результаты фазы 3 испытания. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22:S24–S25.

5. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone для пересадки-eligibile новой диагностированной множественной миеломы: испытание GRIFFIN. Blood. 2020;136(8):936–945. doi: 10.1182/blood.2020005288.

6. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone с или без daratumumab перед и после автологической пересадки стволовых клеток для новой диагностированной множественной миеломы (CASSIOPEIA): случайное, открытого типа, фаза 3 исследование. Lancet. 2019;394(10192):29–38. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31240-1.

7. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1582–1596. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00466-6.

8. Mateos MV, Cavo M, Blade J, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10218):132–141. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32956-3.

9. Facon T, Lee JH, Moreau P, et al. Carfilzomib or bortezomib with melphalan-prednisone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2019;133(18):1953–1963. doi: 10.1182/blood-2018-09-874396.

10. Bahlis NJ, Dimopoulos MA, White DJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia. 2020;34(7):1875–1884. doi: 10.1038/s41375-020-0711-6.

11. Mateos MV, Sonneveld P, Hungria V, et al. Daratumumab, bortezomib, и дексаметазон по сравнению с бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с ранее леченным множественным миеломой: трёхлетний последующий анализ CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(8):509–518. doi: 10.1016/j.clml.2019.09.623.

12. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, et al. Карфилзомиб, дексаметазон и даратумумаб по сравнению с карфилзомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивной или рефрактерной множественной миеломой (CANDOR): обновлённые результаты от рандомизированного, многоцентрового, открытым типом, фазы 3 исследования. Lancet Oncol. 2022;23(1):65–76. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00579-9.

13. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Исатюзимаб, карфилзомиб и дексаметазон в relapsed multiple myeloma (IKEMA): многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование 3-го этапа. Lancet. 2021;397(10292):2361–2371. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00592-4.

14. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide и низкая доза дексаметазона против pomalidomide и низкая доза дексаметазона у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным множественным меланомой (ICARIA-MM): рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование 3-го этапа. Lancet. 2019;394(10214):2096–2107. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.

15. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Daratumumab plus pomalidomide и дексаметазон против pomalidomide и дексаметазон в одиночку источник: в ранее лечённом множественном миеломе (APOLLO): открытое, рандомизированное, фаза 3 испытание. Lancet Oncol. 2021;22(6):801–812. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00128-5.

16. Grosicki S, Simonova M, Spicka I, et al. Один раз в неделю селинексор, бортезомиб и дексаметазон против дважды в неделю бортезомиб и дексаметазон у пациентов с множественным миеломой (BOSTON): рандомизированное, открытое, фаза 3 испытание. Lancet. 2020;396(10262):1563–1573. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32292-3.

17. Ciani O, Grigore B, Taylor RS. Развитие рамки и инструмента для оценки здоровьесберегающих технологий на основе доказательств эндпоинта-суррогата. Health Econ. 2022;31(Суппл. 1):44–72. doi: 10.1002/hec.4524.

18. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(23):5988–5999. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002827.

19. Avet-Loiseau H, Ludwig H, Landgren O, et al. Minimal residual disease status as a surrogate endpoint for progression-free survival in newly diagnosed multiple myeloma studies: a meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(1):e30–e37. doi: 10.1016/j.clml.2019.09.622.

20. Ficek J, Kalaitzaki E, Yuan SS, et al. Association of minimal Статистика отсутствия остаточного заболевания с прогрессивной выживаемостью при первичной терапии для новоначальных множественной миеломы: метаанализ. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023;23(5):e213–e221. doi: 10.1016/j.clml.2023.02.005.

21. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.

22. Merino M, Kasamon Y, Theoret M, Pazdur R, Kluetz P, Gormley N. Irreconcilable differences: the divorce between response rates, progression-free survival, and overall survival. J Clin Oncol. 2023;41(15):2706–2712. doi: 10.1200/JCO.23.00225.

Связанные данные

Дополнительные материалы

Дополнительные таблицы и рисунки