MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1097/md.0000000000035319
Efficacy and safety of daratumumab in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: A meta-analysis of randomized controlled trials.
Аннотация
BackgroundDaratumumab as a monoclonal antibody has shown promising results in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). However, the efficacy and safety of daratumumab-based regimens compared to control regimens have not been fully established.MethodsThe search was conducted using electronic databases (PubMed, Web of Science, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trials databases) up to December 2022. We conducted a meta-analysis of randomized controlled trials that evaluated the efficacy and safety of daratumumab in the treatment of RRMM. Data were extracted from eligible studies and were presented as hazard ratio or risk ratio (RR) with 95% confidence interval (CI).ResultsA total of 5 randomized controlled trials comprising 2003 patients were included in this meta-analysis. The results showed that daratumumab-based regimens significantly improved progression-free survival compared to control regimens (hazard ratio = 0.44, 95% CI 0.32-0.60, P ConclusionOur results suggest that daratumumab-based regimens are effective in the treatment of RRMM, improving progression-free survival, minimal residual disease, and overall response rate. However, there is an increased risk of pneumonia, upper respiratory tract infections, and diarrhea. Further studies are needed to determine the long-term safety and efficacy of daratumumab in the treatment of multiple myeloma.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
1. Введение
Мультиплексная миелома (ММ) — это злокачественное заболевание, характеризующееся патологической пролиферацией клоновых плазматических клеток. ММ составляет примерно 1% всех злокачественных опухолей и 10–15% всех гематологических опухолей по всему миру. [ 1 – 3 ] Частота возникновения ММ, второго по частоте гематологического злокачественного заболевания у взрослых, преимущественно наблюдается у пожилых людей, с медианной возрастом диагностики 69 лет. [ 4 – 6 ] Заболевание характеризуется пролиферацией аномальных плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге и нарушает нормальную гемопоэз. [ 7 – 9 ] ММ сопровождается значительной морбидностью и мортальностью, и оно представляет собой значительная нагрузка на пациентов и здравоохранение в мире. [ 10 , 11 ]
Несмотря на прогресс в понимании и лечении множественной миеломы (ММ), болезнь остается неизлечимой, и пациенты часто испытывают рецидив или прогрессирование болезни после начальной терапии. [ 12 – 15 ] резистентная или рецидивная множественная миелома (РРММ) представляет собой особенно сложную клиническую ситуацию, так как пациенты имеют ограниченные варианты лечения и плохой прогноз. [ 16 ]
Разработка новых терапий, направленных на основные биологические механизмы ММ, критична для улучшения результатов в РРММ. CD38 — это трансмембранный гликопротеин, который высоко выражается на поверхности злокачественных плазматических клеток в пациентах с MM 17 , 18 Играет критическую роль в регуляции сигнальных путей клеток, адгезии и иммунного ответа, и его уровень выражения был идентифицирован как потенциальный терапевтический целевой маркер в MM 17 , 19 , 20 Даратумумаб — это человеческий моноклональный антител38 на поверхности злокачественных плазматических клеток у пациентов с MM 21 , 22 Показал значительную клиническую активность у пациентов с рецидивирующим или резистентным заболеванием, приводя к разрушению опухолевых клеток через несколько механизмов 19 , 23 Несмотря на перспективные результаты даратумумаба в клинических испытаниях, его применение у пациентов с RRMM еще не было ограниченный. Необходимо провести дальнейшие исследования для оценки эффективности и безопасности даратумумаба в этой популяции пациентов и изучить его потенциальную роль в комбинации с другими препаратами.
2. Материалы и методы Руководящие принципы для систематических обзоров и мета-анализов. Этот мета-анализ был зарегистрирован в PROSPERO, #CRD42022371406.
2.1. Поиск стратегии
Мы провели всесторонний поиск в PubMed, Web of Science, Embase и Cochrane Central Register of Controlled Trials баз данных с их основания до декабря 1, 2022. Поиск стратегии включал следующие термины: daratumumab, multiple myeloma, relapsed/refractory, randomized controlled trials и их релевантные комбинации. Поиск был ограничен исследованиями, проведёнными у людей и опубликованными на английском языке. Кроме того, мы ручно посмотрели списки ссылок установленных статей и релевантных обзоров для выявления дополнительных исследований, соответствующих нашим критериям включения. Два независимых ревьюера проверили статьи на соответствие критериям включения, и любые споры были разрешены через обсуждение или консультацию с третьим ревьюером.
2.2. Критерии включения
Случайные контролируемые испытания (СКИ), оценивающие использование daratumumab в лечении RRMM.
Исследования, которые сообщили об общем показателе ответа (ORR), полном ответе (CR) в проценте, периоде без прогрессии (PFS) или отрицательном уровне минимального остатка (MRD) как показателях результатов.
Исследования, которые сравнивали регимены с daratumumab с региментами без daratumumab в лечении RRMM.
Исследования, которые включали взрослых пациентов (возраст ≥ 18 лет) с подтверждённым диагнозом RRMM.
2.3. Критерии исключения
Не случайные контролируемые испытания. Исследования, которые не сообщили о результатах, таких как ORR, CR в проценте, PFS или отрицательный уровень MRD.
Исследования, которые не включали использование daratumumab или не сравнивали регимены с daratumumab с региментами без daratumumab.
Исследования, которые включали детей или пациентов с другими типами злокачественных опухолей.
2.4. В данном мета-анализе оценивались следующие показатели результатов
ORR: Доля пациентов, достигших частичного ответа (PR) или лучше согласно критериям Международной рабочей группы по множественной миеломе. [ 24 ]
CR в проценте: Доля пациентов, достигших полного ответа (CR) согласно критериям Международной рабочей группы по множественной миеломе. [ 24 ]
PFS: Длительность времени от начала лечения до прогрессии заболевания или смерти.
MRD в отрицательном состоянии: Доля пациентов, достигших отрицательного уровня MRD после лечения, определенного методом флоу-цитометрии или полимеразной цепной реакции. [ 24 ]
Степень 3 to 4 гематологических токсичностей: Доля пациентов с степенью 3 to 4 нейтропенией, лимфопенией и тромбоцитопенией, как определено общими критериями для оценки побочных эффектов. [ общей терминологии 25 ]
Негематологические токсичности: Доля пациентов с пневмонией, верхнечревной инфекцией и диареей, как определено общими критериями для оценки побочных эффектов. [ 25 ]
2.5. Выбор исследований и извлечение данных
Этот мета-анализ следовал руководящим принципам Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses отчет [ 26 ] для обеспечения соблюдения лучших практик. Извлечение данных проводилось независимо 2 авторами, Дин-Юй Чжан и Чжэнь-Вэй Ван. В случае любого спора, был доступен третий ревьюер для консультации. Информация которая была собрана включала: характеристики исследования, такие как основной автор, год публикации/период исследования и дизайн исследования; характеристики участников и RRMM, включая количество случаев и возраст участников; и вмешательства, сравнения, отчетные результаты, методы объединения данных, оценка размера эффекта, гетерогенность, публикационный сдвиг и любые другие релевантные детали. Когда несколько исследований содержали одинаковые или пересекающиеся данные, только самые новые или высококачественные исследования были включены для избежания дублирования и обеспечения точности.
2.6. Оценка риска искажения
Риск искажения для каждого из включенных исследований был оценивались с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias. [ 27 ] Оцененные следующие области: генерация случайной последовательности, скрытие назначения, слепота участников и персонала, слепота оценки результатов, неполные данные о результатах, селективное отчет, и другие искажения. Два независимых ревьюера провели оценку риска искажения для каждого включенного исследования, и любые несогласия были разрешены через обсуждение и консенсус. Каждое исследование было классифицировано как имеющее низкий, неясный или высокий риск искажения для каждой области.
Общий риск искажения для каждого исследования оценивался как низкий, умеренный или высокий на основе оценки всех областей. Исследования считались имеющими низкий риск искажения, если все области были оценены как низкий риск, умеренный риск искажения, если 1 или более областей были оценены как неясный или высокий риск, и высокий риск искажения, если 1 или более областей были оценены как высокий риск. Результаты оценки риска искажения использовались для информирования интерпретации результатов мета-анализа и силы выводов, сделанных на основе объединенных данных.
2.7. Статистический анализ
Для этого мета-анализа мы использовали Review Manager 5.3 и Stata 14.0 программное обеспечение ( https://www.stata.com/ ) для проведения статистического анализа. Мы рассчитали отношение риска (RR) и 95% доверительных интервалов (CIs) для выражения бинарных данных и отношение риска (HR) и интервалы (ИК) для выражения двойных данных и отношение рисков (HR) и 95% ИК для выражения данных о времени до события. Мы оценили гетерогенность результатов включенных исследований с помощью статистики Кохрэна Q и I 2 значение. Если значение P было < .10 или значение I 2 было > 50%, мы считали предположение о гомогенности недействительным, и после изучения причин гетерогенности использовали модель Мантеля-Хаенса для случайных эффектов. В противном случае провели мета-анализ с использованием модели фиксированных эффектов. Мы считали значение P < .05 статистически значимым для всех исходов. Кроме того, мы провели чувствительный анализ для оценки . Результаты
3. Результаты поиска
Всего было идентифицировано
3.1потенциально релевантных записей в начальном поиске, из которых 1575 были дубликаты. После просмотра названий и абстрактов 753 записей были исключены из-за несоответствия критериям включения, включая базовые исследования, обзорные статьи, отчеты о случаях, ретроспективные исследования, анализы экономических принципов и исследований качества жизни. В конечном итоге, 681 рандомизированных контролируемых испытаний были включены в мета-анализ. [ 5 ] Процесс поиска и выбора представлен в рисунке 28 – 32 .
Рисунок 1 . Диаграмма потока, отображающая процесс выбора исследований. 1. Характеристики исследований и оценка качества
Мета-анализ включал
3.2РКИ с общим количеством 5 пациентов, которые имели рецидив или резистентную множественную миелому. Основные характеристики включенных исследований были обобщены в таблице 2003 .
Таблица 1 Основные характеристики пяти выбранных исследований в этом мета-анализе.
DRd = daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, DPd = daratumumab + pomalidomide + dexamethasone, DVd = daratumumab + bortezomib + dexamethasone, Kd = carfilzomib + dexamethasone, KdD = carfilzomib + dexamethasone + daratumumab, Pd = pomalidomide + 1
dexamethasone, RCT = randomized clinical trial, Rd = lenalidomide + dexamethasone, Vd = bortezomib + dexamethasone.
Исследование, год | Исследовательский дизайн | Регистрационный номер | Количество пациентов | Предыдущие линии терапии | Регимены | Средний возраст, годы | Доза daratumumab, мг
Bahlis et al дексаметазон, RCT = случайно-контролируемый клинический испытание, Rd = леналидомид + дексаметазон, Vd = бортезомиб + дексаметазон.
Исследование, год | Описание исследования | Номер регистрации | Количество пациентов | Предыдущие линии терапии | Схемы лечения | Средний возраст, годы | Доза даратумумаба, мг
Бахлис и др. 2020 | RCT | NCT02076009 | 286:283 | ≥1 | DRd против Rd | 65 | 16
Димопулиос и др. 2020 | RCT | NCT03158688 | 312:154 | ≥1 | KdD против Kd | 64/64.5 | 8/16
Димопулиос и др. 2021 | RCT | NCT03180736 | 151:153 | ≥1 | DPd против Pd | 67/68 | 16
Лу и др. 2021 | RCT | NCT03234972 | 141:70 | ≥1 | DVd против Vd | 61 | 16
Матеос и др. 2020 | RCT | NCT02136134 | 251:247 | ≥1 | DVd против Vd | 64 | 16
Качество 5 включенных исследований оценивалось с помощью Review Manager 5.3 программного обеспечения ( https://www.cochrane.org/ ). Все 5 исследования использовали случайную группировку, хотя 2 не предоставили деталей о методе случайной группировки и 2 не описали метод скрытия назначения, что может привести к селективному искажению. Ни одно из 5 рандомизированных контролируемых испытаний не использовало слепоту, что может привести к искажению реализации и измерения. Несмотря на эти ограничения, результаты исследования были рассмотрены как точные, надежные и полные, и не было выявлено других потенциальных источников искажения после тщательного обзора литературы. Результаты представлены на рисунке 2 .
Рисунок 2. Общая оценка риска искажения в включенных исследованиях.
3.3. Эффективность
3.3.1. Общая реакция на лечение (ORR)
Общая реакция на лечение была отчетна в всех 5 исследованиях. [ 28 – 32 ] Поскольку была умеренная гетерогенность ( I 2 = 54%, P = .07), использовалась модель случайных эффектов. Результаты показали, что общий показатель реакции на лечение в группе с даратумумабом был значительно выше, чем в контрольной группе (RR = 1.25, 95% CI 1.16–1.36, P < .00001) (Рис. 3 A)
Рисунок 3. Мета-анализ эффективности групп с даратумумабом по сравнению с контрольной группой без даратумумаба в лечении множественной миеломы. (A) Сравнение общей реакции на лечение между двумя группами. (B) Сравнение доли полного ответа или лучше (≥CR) между двумя группами. (C) Сравнение ≥ VGPR между двумя группами. (D) Сравнение MRD между двумя группами. MRD = минимальное остаточное заболевание, ORR = общий показатель реакции на лечение, VGPR = очень хорошая частичная реакция.
3.3.2. Полный ответ или лучше (CR или лучше)
Все 5 исследования [ 28 – 32 ] отчетливо указали показатель ≥ CR. Использовалась модель фиксированных эффектов, так как не было явных признаков гетерогенности ( I 2 = 22%, P = .28) среди испытаний. Результаты показали, что показатель ≥ CR был значительно выше в группе с даратумумабом по сравнению с контрольной группой (RR = 2.83, 95% CI 2.35–3.40, P < .00001) (Рис. 3 B).
3.3.3. Очень хорошая частичная реакция или лучше (≥VGPR)
Показатель ≥ VGPR был отчетен в всех 5 исследованиях. [ 28 – 32 ] Однако было обнаружено значительная гетерогенность ( I 2 = 74%, P = .004) среди отчетов по показателю VGPR, поэтому для мета-анализа использовалась модель случайных эффектов. Результаты показали, что показатель ≥ VGPR в группе с даратумумабом был значительно выше, чем в контрольной группе (RR = 1.84, 95% CI 1.52–2.25 P < .00001) (Рис. 3 C).
3.3.4. MRD
Показатель негативности MRD был отчетен в всех 5 исследованиях. [ 28 – 32 ] Не было обнаружено значительной гетерогенности относительно показателя негативности MRD ( I 2 = 0%, P = .91), поэтому использовалась модель фиксированных эффектов. Результаты мета-анализа показали, что показатель негативности MRD в группе с даратумумабом был значительно выше, чем в контрольной группе (RR = ) (Рис. 6.10, 95% CI 4.09–9.11, P < .00001. PFS
PFS был отчетен в всех 3 D).
3.3.5исследованиях, [ 5 ] но обнаружена гетерогенность относительно отчетов PFS ( I 28 – 32 ), поэтому выбрана модель случайных эффектов. Результаты мета-анализа показали, что PFS в группе с даратумумабом был значительно выше, чем в контрольной группе (HR = 2 = 74%, P = .004) (Рис. 0.44, 95% CI 0.32–0.60, P < .00001).
Рисунок 4 . Деревья для HR в 4прогрессивного выживания в группах с даратумумабом и контрольной группой. HR = hazard ratio. . Подгрупповый анализ
Был проведен подгрупповый анализ по возрасту участника, стадии болезни ISS, типу измеримой множественной миеломы, базовому уровню почечной функции, цитогенетическому профилю и количеству предыдущих линий терапии. Результаты дальнейшего подгруппового анализа показали, что польза PFS сохранялась между лечебными группами относительно предыдущих базовых характеристик (Таблица
3.4и Таблица 2 ).
Таблица 3 Анализ базовых характеристик для эффекта даратумумаба на прогрессивное выживание в подгруппах.
C-arm = контрольная группа, CI = доверительный интервал, R-arm = группа терапии с даратумумабом.
Подгруппа | R-arm | C-arm | Отношение риска ( 2
% CI) | P значение | P для гомогенности
Количество участников
Возраст | | | | |
≤ интервал, R-ARM = армия терапии, содержащей дарatumумаб.
Подгруппа | R-ARM | C-ARM | Hazard ratio (95% CI) | P value | P для гомогенности
Количество участников
Возраст | | | | |
≤65 | 598 | 446 | 0.46 [0.35, 0.60] | <.00001 | 0.07
>65 | 543 | 461 | 0.45 [0.31, 0.65] | <.00001 | 0.004
ISS стадия болезни | | | | |
I | 375 | 339 | 0.36 [0.24, 0.53] | <.00001 | 0.03
II | 282 | 259 | 0.41 [0.32, 0.51] | <.00001 | 0.33
III | 172 | 155 | 0.54 [0.42, 0.70] | <.00001 | 0.32
Базовая функция почек (CCr) | | | | |
>60 мл/мин | 596 | 539 | 0.40 [0.28, 0.57] | <.00001 | 0.003
≤60 мл/мин | 218 | 200 | 0.46 [0.35, 0.60] | <.00001 | 0.07
Цитогенетика профиль | | | | |
Высокий риск | 208 | 158 | 0.53 [0.40, 0.72] | <.00001 | 0.16
Стандартный риск | 594 | 482 | 0.38 [0.29, 0.51] | <.00001 | 0.08
Таблица 3
Анализ информации о предыдущем лечении для эффекта дарatumумаба по прогрессии в подгруппах.
C-ARM = контрольная группа, CI = доверительный интервал, R-ARM = армия терапии, содержащей дарatumумаб.
Подгруппа | R-ARM | C-ARM | Hazard Ratio (95% CI) | P value | P для гомогенности
Количество участников
Количество предыдущих линий лечения | | | | |
I | 461 | 333 | 0.36 [0.29, 0.45] | <.00001 | 0.002
II | 200 | 179 | 0.43 [0.33, 0.57] | <.00001 | 0.75
III | 100 | 78 | 0.55 [0.36, 0.84] | P = .006 | 0.88
> III | 87 | 87 | 0.38 [0.25, 0.59] | <.00001 | 0.54
3.5. Безопасность
Данные о серьезных неблагоприятных событиях были извлечены из 5 RCT и проанализированы мета-анализом. Пациенты, получавшие дарatumумаб, имели значительно более высокий процент случаев нейтропении, лимфоцитопении и тромбоцитопении, степеней 3 до 4, с нейтропенией, как наиболее распространенной (30.5% против 24.4%, P = .0006), за ней следует тромбоцитопения (29.4% против 22.4%, P = .001). Однако результаты мета-анализа на основе случайных эффектов показали, что не было статистически значимой разницы в частоте случаев анемии степени 3 до 4 между группой дарatumумаба и контрольной группой (RR = 0.96, 95% CI 0.79–1.16, P = .69) (Таблица 4 ). В отношении неблагоприятных побочных эффектов, наш анализ показал более высокие частоты пневмонии (RR = 1.43, 95% CI 1.16–1.76, P = .0008), верхнегортаной инфекции (RR = 1.44, 95% CI 1.14–1.83, P = .003), и диареи (RR = 1.60, 95% CI 1.40–1.82, P < .00001). Из-за недостатка данных, только 3 клинических испытаний (NCT02076009, NCT02076009, NCT03180736) были использованы для анализа ассоциации дарatumумаба с вторичными первичными злокачественными новообразованиями. Частота вторичных первичных злокачественных новообразований в группе дарatumумаба была выше, чем в контрольной группе, но разница не была статистически значимой (RR = 1.24, 95% CI 0.80–1.93, P = .34% ИК) | Значение P | Значение P для гомогенности
Нейтропения | 5 Лимфопения | 4
Анемия | 3–4 Тромбоцитопения |95Таблица 2003 | 340/30.5 | 217/24.4 | 1.51 [1.20, 1.92] | .0006 | 0.09
Сводка нежелательных эффектов, не относящихся к гематологической системе, связанных с терапией даратумумабом.
AEs = нежелательные эффекты, C-arm = контрольный арм, ИК = интервал уверенности, R-arm = терапевтический арм, содержащий даратумумаб, RR = отношение рисков.
Нежелательные эффекты, не относящиеся к гематологической системе | Количество пациентов с доступными данными | R-arm n/% | C-arm n/% | Точное RR ( 2003 | 140/12.6 | 54/6.1 | 1.79 [1.09, 2.92] | .02 | 0.04
% ИК) | Значение P | Значение P для гомогенности
Пневмония | 2003 | 199/17.9 | 165/18.6 | 0.96 [0.79, 1.16] | .69 | 0.52
Верхнегортаная инфекция | 2003 | 327/29.4 | 199/22.4 | 1.29 [1.11, 1.50] | .001 | 0.24
Таблица 5
Сводка негематологических нежелательных реакций, связанных с терапией даратумумабом.
НЖР = нежелательные реакции, C-arm = контрольная группа, CI = доверительный интервал, R-arm = терапия, содержащая даратумумаб, RR = риск отношения.
Негематологические НЖР | Количество пациентов с доступными данными | R-arm n/% | C-arm n/% | Точное RR (95% CI) | P value | P для гомогенности 2003 | 208/18.7 | 120/13.5 | 1.43 [1.16, 1.76] | .0008 | 0.92
Пневмония | 2003 | 383/34.7 | 204/22.9 | 1.44 [1.14, 1.83] | .003 | 0.04
Верхнегортанная инфекция | 2003 | 429/38.5 | 223/25.1 | 1.60 [1.40, 1.82] | <.00001 | 0.20
Диарея | 1243 | 170/25.9 | 133/22.7 | 1.06 [0.70, 1.62] | .78 | 0.02
Гипертензия | 1140 | 155/22.7 | 53/11.6 | 2.47 [0.86, 7.10] | .09 | 0.001
Усталость | 1795 | 178/28.5 | 211/25.7 | 1.15 [0.98, 1.34] | .08 | 0.43
Вторичные злокачественные опухоли | 1334 | 41/6.2 | 33/4.9 | 1.24 [0.80, 1.93] | .34 | 0.17
3.6. Чувствительный анализ
Чувствительный анализ был проведен с использованием подхода «оставить-1-изъять» для оценки стабильности наших результатов. Как показано на рисунке 5 , каждое исследование было удалено поочередно из общей анализа, и анализ показал, что ORR не был значительно изменен. Результаты анализа показали, что выводы были в целом стабильными.
Рисунок 5. Чувствительный анализ для сравнения ORR между группой даратумумаба и контрольной группой, при удалении каждого исследования поочередно. ORR = общий показатель ответа.
4. Обсуждение
ММ — это гематологическая опухоль, характеризующаяся клональной пролиферацией плазмоцитов, происходящих от конечной дифференцировки B-клеток. [ 33 , 34 ] Несмотря на прогресс в терапевтических опциях, RRMM остаются важными вызовами. CD38, одиночный цепной тип II гликопротеин, выражается значительно и стабильно на поверхности клеток множественной миеломы. [ 35 ] Он выполняет различные функции, включая рецепторно-связанную адгезию, сигналы клеток, и регуляцию активности циклазы и гидролазы. [ 36 ] Высокое выражение CD38 на мембранах клеток множественной миеломы сделало его идеальным терапевтическим целевым для вмешательств в множественную миелому. [ 17 ] Следовательно, разработка новых терапевтических препаратов, направленных на CD38 , стала горячей темой в управлении RRMM. Даратумумаб — это IgGκ человеческий моноклональный антител, который специфически связывается с CD38. [ 37 ] Он вызывает апоптоз клеток через Fc-связанный кросслинк и оказывает иммуномодулирующие эффекты, такие как антитело-зависимая цитокинеза клеток, комплемент-зависимая цитокинеза и антитело-зависимая фагоцитоз клеток. [ 38 , 39 ] Эти механизмы способствуют лизису опухолевых клеток и ингибированию роста клеток, экспрессирующих CD38-выражение. Даратумумаб также действует на иммунно-подавляющие клетки, такие как CD38 + регуляторные T-клетки (Tregs), регуляторные B-клетки (Bregs) и моэллоидные подавляющие клетки, что приводит к активации цитотоксических CD8 + T-клеток и CD4 + помощные T-клетки. [ 19 ] Следовательно, даратумумаб косвенно способствует устранению клеток множественной миеломы за счет модуляции иммунного ответа. Настоящее исследование направлено на проведение мета-анализа RCT для оценки эффективности и безопасности даратумумаба в лечении RRMM. Мы провели поиск в основных базах данных и клинических сайтах регистрации испытаний и идентифицировали 5 RCT, соответствующих нашим критериям включения. Всего 2003 пациентов были случайно распределены на получение терапии даратумумабом или контрольной терапии. Наш результат показал, что пациенты, получавшие даратумумаб, имели значительно более высокие показатели ORR, CR, VGPR и MRD по сравнению с контрольной группой. Кроме того, терапия даратумумабом привела к значительному продлению PFS по сравнению с контрольной группой.
Однако, при расчете общей HR для PFS, мы обнаружили значительную гетерогенность, которую мы считаем возможным источником нескольких факторов. Во-первых, в подгруппе PFS-анализа гетерогенность может быть связана с различиями в базовом уровне креатинин-клональной чистоты. Конкретно, пациенты с базовой креатинин-клональной чистотой > анализ показывает, что гетерогенность может быть обусловлена различиями в базовом креатинине. Конкретно, пациенты с базовым креатинином > 60 мЛ/минуту/1.73 m 2 могут внести вклад в гетерогенность, так как эта подгруппа включает пациентов с как нормальной, так и нарушенной почечной функцией. Таким образом, почечная функция может быть важным фактором при анализе данных о продолжительности жизни без прогрессирования (PFS). Второе, 2 возрастные подгруппы, включенные в исследования, были гетерогенными, и мы рекомендуем будущим клиническим испытаниям уточнить возрастную группу пациентов с RRMM. Кроме того, гетерогенность в группе стадии ISS возникает из-за фазы I, в то время как гетерогенность в группе предыдущего лечения наблюдалась у пациентов, получивших только 1 предыдущее лечение. Эти подгруппные анализы показывают, что пациенты с менее серьезным заболеванием и меньшим количеством предыдущих лечений могут показывать большую эффективность при получении терапии даратумумабом. Несмотря на эти источники гетерогенности, наши результаты демонстрируют, что PFS был значительно дольше в группе даратумумаба, чем в контрольной группе, независимо от подгруппы пациентов.
Что касается безопасности терапии даратумумабом, наши объединенные результаты показывают, что цитопении являются наиболее частыми проявлениями гематологических токсичностей. Grade 3 or 4 нейтрофильная апоптоза, тромбоцитопения и лимфопения были более распространены в группе терапии даратумумабом по сравнению с контрольной группой, но разница в частоте Grade 3 to 4 анемии между 2 группами не была статистически значимой.
Что касается негематологических токсичностей, терапия даратумумабом была связана с более высокой частотой пневмонии, верхнегортанной инфекции и диареи. Мы предполагаем, что высокая частота инфекций в группе даратумумаба может быть связана с нейтрофильной апоптозой, обнаруженной в гематологических нежелательных реакциях. Однако частоты усталости, гипертонии, вторичных первичных злокачественных опухолей и запоров не были значительно увеличены при терапии даратумумабом.
Исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, отсутствует информация о общем выживании и том, обеспечивает ли даратумумаб пользу в плане выживания пациентов. Эта неопределенность уменьшает понимание влияния даратумумаба на общее выживание. Во-вторых, чувствительный анализ, проведенный в исследовании, был ограничен из-за малого количества включенных исследований. Эта ограничение снижает достоверность результатов. Чтобы решить эти проблемы, будущие исследования должны сосредоточиться на проведении масштабных, высококачественных исследований для подтверждения и укрепления результатов.
5. Заключение
В заключение, наша мета-анализ предоставляет доказательства, что регимены, содержащие даратумумаб, эффективны в улучшении общей реактивности (ORR), полной реакции (CR) и PFS у пациентов с RRMM. Однако увеличенный риск нежелательных реакций, связанных с терапией даратумумабом, не должен быть упущен и требует тщательного рассмотрения и управления. Кроме того, при выборе терапий для RRMM следует учитывать прямые результаты даратумумаба по сравнению с другими препаратами. Дальнейшие исследования все еще необходимы для определения оптимального использования даратумумаба в терапии RRMM и для оценки его долгосрочной безопасности и эффективности.
Вклад авторов
Концептуализация: Зэн-И-Хуанг, Цзи-лиан Лян.
Данные: Зэн-И-Хуанг, Сяо-Цзинь Цзинь, Дин-Юэ Чжан, Хан Хан, Чжэнь-Вэй Ван.
Формальный анализ: Зэн-И-Хуанг, Сяо-Цзинь Цзинь.
Исследование: Дин-Юэ Чжан.
Методология: Зэн-И-Хуанг, Сяо-Цзинь Цзинь, Цзи-лиан Лян, Хан Хан, Чжэнь-Вэй Ван.
Управление проектом: Зэн-И-Хуанг, Цзи-лиан Лян.
Ресурсы: Сяо-Цзинь Цзинь, Цзи-лиан Лян.
Программное обеспечение: Зэн-И-Хуанг, Сяо-Цзинь Цзинь, Дин-Юэ Чжан, Хан Хан, Чжэнь-Вэй Ван.
Супервизия: Цзи-лиан Лян.
Валидация: Цзи-лиан Лян, Хан Хан.
Визуализация: Цзи-лиан Лян.
Написание — первоначальный черновик: Зэн-И-Хуанг, Сяо-Цзинь Цзинь, Чжэнь-Вэй Ван.
Написание — редактирование: Зэн-И-Хуанг, Цзи-лиан Лян.
Сокращения: CI — доверительные интервалы, CR — полная реакция, HR — риск, MM — множественная миелома, MRD — минимальный резидуальный дисплазия, ORR — общая реактивность, PFS — продолжительность жизни без прогрессирования, RCTs — рандомизированные контролируемые испытания, RR — риск отношения, RRMM — резистентная или рецидивная множественная миелома, VGPR — очень хорошая частичная реакция
Все данные, сгенерированные или проанализированные в рамках данного исследования, включены в этот опубликованный статью [и ее дополнительные файлы].
Этическое одобрение не требовалось, так как данный мета-анализ исключительно опирался на данные из ранее одобренных РСК. Ретроспективный анализ включал существующие данные из РСК, которые уже получили предварительное одобрение от соответствующих этических комитетов или институциональных ревизионных советов (IRBs), что обеспечивает основные этические аспекты, такие как информированное согласие пациентов, мониторинг безопасности и конфиденциальность данных. Как неинтервенционное исследование, оно синтезировало и проанализировало агрегированные данные из завершенных клинических испытаний без введения новых вмешательств или взаимодействий с пациентами. Конфиденциальность данных пациентов была защищена, что обосновывает отказ от этического одобрения.
Авторы не имеют финансирования и конфликтов интересов, которые требуют раскрытия.
Как цитировать эту статью: Хуанг З-И, Цзинь С-Ц, Лян Ц-Л, Чжан Д-Ю, Хан Х, Ван Ч-В. Эффективность и безопасность даратумумаба в терапии рецидивной/резистентной множественной миеломы: мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний. Medicine Лечение рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Medicine 2023;102:38(e35319).
Ссылки
[1] Gerecke C Fuhrmann S Strifler S . Диагностика и лечение множественной миеломы. Dtsch Arztebl Int . 2016 ; 113 : 470 – 6 . 27476706 10.3238/arztebl.2016.0470 PMC4973001
[2] Ludwig H Novis Durie S Meckl A . Множественная миелома: инцидентность и моральность по всему миру; взаимосвязи между доступом к здравоохранению и качеством, экономическими ресурсами и empowerment пациента. Oncologist . 2020 ; 25 : e1406 – 13 . 32335971 10.1634/theoncologist.2020-0141 PMC7485361
[3] Zhou L Yu Q Wei G . Измерение глобального, регионального и национального бремени множественной миеломы от 1990 до 2019. BMC Cancer . 2021 ; 21 : 606 . 34034700 10.1186/s12885-021-08280-y PMC8152089
[4] Padala SA Barsouk A Barsouk A . Эпидемиология, стадирование и лечение множественной миеломы. Med Sci (Basel) . 2021 ; 9 : 3 . 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784
[5] Ferlay J Colombet M Soerjomataram I . Статистика рака за год 2020: обзор. Int J Cancer . 2021 ; 149 : 778 – 89 . 10.1002/ijc.33588 33818764
[6] Monteith BE Sandhu I Lee AS . Лечение множественной миеломы: обзор для общей практики в онкологии. Curr Oncol . 2023 ; 30 : 4382 – 401 . 37232792 10.3390/curroncol30050334 PMC10217377
[7] Montefusco V Corso A Galli M . Бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон против леналидомида, циклофосфамид, дексаметазон у пациентов с множественной миеломой при первом рецидиве. Br J Haematol . 2020 ; 188 : 907 – 17 . 31898319 10.1111/bjh.16287
[8] Silberstein J Tuchman S Grant SJ . Что такое множественная миелома? JAMA . 2022 ; 327 : 497 . 35103765 10.1001/jama.2021.25306
[9] Siegel RL Miller KD Fuchs HE . Статистика рака, 2022. CA Cancer J Clin . 2022 ; 72 : 7 – 33 . 35020204 10.3322/caac.21708
[10] Roy A Kish JK Bloudek L . Оценка затрат на лечение у пациентов с рецидивирующим и/или рефрактерным множественной миеломой: модельный фреймворк. Am Health Drug Benefits . 2015 ; 8 : 204 – 15 . 26157542 PMC4489189
[11] Gitlin M McGarvey N Shivaprakash N . Время продолжительности и использование ресурсов здравоохранения во время диагностики рака в США: анализ больших баз данных. J Manag Care Spec Pharm . 2023 ; 29 : 659 – 70 . 37276034 10.18553/jmcp.2023.29.6.659 PMC10388018
[12] Castella M Fernández de Larrea C Martín-Antonio B . Иммунотерапия: новая эра перспективных методов лечения множественной миеломы. Int J Mol Sci . 2018 ; 19 : 3613 . 30445802 10.3390/ijms19113613 PMC6274949
[13] Rajkumar SV . Множественная миелома: 2016 обновление по диагностике, risk-stratification, и management. Am J Hematol . 2016 ; 91 : 719 – 34 . 27291302 10.1002/ajh.24402 PMC5291298
[14] Manier S Ingegnere T Escure G . Current state and next-generation CAR-T cells in multiple myeloma. Blood Rev . 2022 ; 54 : 100929 . 35131139 10.1016/j.blre.2022.100929
[15] Morè S Corvatta L Manieri VM . Current main topics in multiple myeloma. Cancers (Basel) . 2023 ; 15 : 2203 . 37190132 10.3390/cancers15082203 PMC10136770
[16] Jordan K Proskorovsky I Lewis P . Effect of general symptom level, specific adverse events, treatment patterns, and patient characteristics on health-related quality of life in patients with многоукороточенная миелома: результаты исследования когорты в Европе. Поддержка Care Cancer. 2014 ; 22 : 417 – 26 . 24122403 10.1007/s00520-013-1991-4 PMC3882558
[17] van de Donk N Usmani SZ . CD38 антитела в многоукороточенной миеломе: механизмы действия и режимы сопротивления. Front Immunol . 2018 ; 9 : 2134 . 30294326 10.3389/fimmu.2018.02134 PMC6158369
[18] Frerichs KA Nagy NA Lindenbergh PL . CD38-целевое антитело в многоукороточенной миеломе: механизмы действия и клинический опыт. Expert Rev Clin Immunol . 2018 ; 14 : 197 – 206 . 29465271 10.1080/1744666X.2018.1443809
[19] Krejcik J Casneuf T Nijhof IS . Daratumumab вытесняет CD38+ иммунную клетки, способствует расширению Т-клеток и смещает репертуар Т-клеток в многоукороточенной миеломе. Blood . 2016 ; 128 : 384 – 94 . 27222480 10.1182/blood-2015-12-687749 PMC4957162
[20] Overdijk MB Verploegen S Bögels M . Анти тканевая фагоцитоз вкладывает в анти раковую активность терапевтического антитела daratumumab в лимфоме и многоукороточенной миеломе. MAbs . 2015 ; 7 : 311 – 21 . 25760767 10.1080/19420862.2015.1007813 PMC4622648
[21] Nooka AK Kaufman JL Hofmeister CC . Daratumumab в многоукороточенной миеломе. Cancer . 2019 ; 125 : 2364 – 82 . 30951198 10.1002/cncr.32065
[22] Casneuf T Adams HC 3rd van de Donk N . Глубокое иммунное профилирование пациентов, леченных леналидомидом и дексаметазоном с или без даратумумаба. Leukemia . 2021 ; 35 : 573 – 84 . 32457357 10.1038/s41375-020-0855-4 PMC7862054
[23] Teramachi J Miki H Nakamura S . Многоукороточенная болезнь костной ткани: патогенез и лечение в эпоху новых анти-многоукороточенных агентов. J Bone Miner Metab . 2023 ; 41 : 388 – 403 . 36856824 10.1007/s00774-023-01403-4 PMC9975874
[24] Kumar S Paiva B Anderson KC . Международные критерии консультации по ответу и минимальному остаточному заболеванию в многоукороточенной миеломе. Lancet Oncol . 2016 ; 17 : e328 – 46 . 27511158 10.1016/S1470-2045(16)30206-6
[25] Shah S . Общая терминология критерии для нежелательных событий. 2022 . [дата доступа март 2, 2023].
[26] Moher D Shamseer L Clarke M . Предпочтительные пункты отчетности для протоколов систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA-P) 2015 заявление. Syst Rev . 2015 ; 4 : 1 . 25554246 10.1186/2046-4053-4-1 PMC4320440
[27] Higgins JP. Thomas J . Руководство Кокрэйна по систематическим обзорам вмешательств . Кокрэйн Коллаб ; 2019 .
[28] Dimopoulos M Quach H Mateos MV . Карфилзомиб, дексаметазон и даратумумаб против карфилзомиба и дексаметазона у пациентов с рецидивирующим или резистентным множественным миеломой (CANDOR): результаты случайно присужденного, многоцентрового, открытого, фазы 3 испытания. Lancet . 2020 ; 396 : 186 – 97 . 32682484 10.1016/S0140-6736(20)30734-0
[29] Mateos MV Sonneveld P Hungria V . Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон против бортезомиба и дексаметазона у пациентов с ранее леченым множественным моноцитозом: трехлетний отчет CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2020 ; 20 : 509 – 18 . 32482541 10.1016/j.clml.2019.09.623
[30] Bahlis NJ Dimopoulos MA White DJ . Даратумумаб вместе с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным множественным моноцитозом: расширенный отчет POLLUX, рандомизированное открытое-контролируемое фазы 3 испытания. Leukemia . 2020 ; 34 : 1875 – 84 . 32001798 10.1038/s41375-020-0711-6 PMC7326710
[31] Dimopoulos MA Terpos E Boccadoro M . Даратумумаб плюс помалидомид и дексаметазон против помалидомида и дексаметазона в отдельности у пациентов с ранее леченым множественным миеломой (APOLLO): открытый, случайно присужденный, фазы 3 испытание. Lancet Oncol . 2021 ; 22 : 801 – 12 . 34087126 10.1016/S1470-2045(21)00128-5
[32] Lu J Fu W Li W . Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон против бортезомиба и дексаметазона у китайских пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой: фазы 3 LEPUS (MMY3009) исследование. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2021 ; 21 : e699 – 709 . 34108127 10.1016/j.clml.2021.04.012
[33] LeBlanc R Bergstrom DJ Côté J . Управление проявлениями и осложнениями миеломы: основа поддерживающей терапии: рекомендации консультативного консорциума консensus-гайдлайна канадской группы исследований миеломы (ранее Myeloma Canada Research Network). Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2022 ; 22 : e41 – 56 . 34456159 10.1016/j.clml.2021.07.028
[34] Guedes A Becker RG Teixeira LEM . Множественная миелома (часть 1) - обновление по эпидемиологии, диагностическим критериям, системной терапии и прогнозу. Rev Bras Ortop (Sao Paulo) . 2023 ; 58 : 361 – 7 . 37396092 10.1055/s-0043-1770149 PMC10310414
[35] Quach H Benson S Haysom H . Рассмотрение для предтрансфузионного иммуногематологического тестирования в пациентах, получающих антитело даратумумаб против CD38 для лечения множественного моноцитоза. Intern Med J . 2018 ; 48 : 210 – 20 . 29415351 10.1111/imj.13707
[36] Matas-Céspedes A Vidal-Crespo A Rodriguez V . Даратумумаб, новое человеческое антитело против CD38 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и Б-клеточного не-ходжкина лимфомы. Blood . 2012 ; 120 : 3935 – 3935 .
[37] McKeage K . Даратумумаб: первая глобальная одобрение. Drugs . 2016 ; 76 : 275 – 81 . 26729183 10.1007/s40265-015-0536-1
[38] Nijhof IS Groen RW Noort WA . Противопоказания к терапии CD38-ориентированным иммунотерапевтическим методам в множественной миеломе пациентов, резистентных леналидомибу и бортезомибу. Clin Cancer Res . 2015 ; 21 : 2802 – 10 . 25398450 10.1158/1078-0432.CCR-14-1813
[39] Viola D Dona A Caserta E . Даратумумаб вызывает механизмы иммунной активации через CD38+ NK-клетки. Leukemia . 2021 ; 35 : 189 – 200 . 32296125 10.1038/s41375-020-0810-4 PMC7572537
Полный текст источника
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License 4.0 (CCBY) , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
1. Introduction
Multiple myeloma (MM) is a malignancy characterized by the abnormal proliferation of clonal plasma cells. MM accounts for approximately 1% of all cancers and 10% to 15% of all hematological tumors worldwide. [ 1 – 3 ] The incidence of MM, the second-most common hematologic malignancy in adults, is primarily observed in elderly individuals, with a median age at diagnosis of 69 years. [ 4 – 6 ] The disease is characterized by the proliferation of abnormal plasma cells, which accumulate in the bone marrow and disrupt normal hematopoiesis. [ 7 – 9 ] MM is associated with significant morbidity and mortality, and it poses a substantial burden on patients and healthcare systems worldwide. [ 10 , 11 ]
Despite advances in the understanding and treatment of MM, the disease remains incurable, and patients often experience relapse or disease progression after initial therapy. [ 12 – 15 ] refractory or relapsed multiple myeloma (RRMM) is a particularly difficult clinical scenario, as patients have limited treatment options and poor prognosis. [ 16 ]
The development of new therapies that target the underlying biology of MM is critical for improving outcomes in RRMM. CD38 is a transmembrane glycoprotein that is highly expressed on the surface of malignant plasma cells in MM patients. [ 17 , 18 ] It plays a critical role in the regulation of cell signaling, adhesion, and immune response, and its expression level has been identified as a potential therapeutic target in MM. [ 17 , 19 , 20 ] Daratumumab is a human monoclonal antibody that targets CD38 on the surface of malignant plasma cells in MM patients. [ 21 , 22 ] It has demonstrated significant clinical activity in patients with relapsed or refractory disease, leading to the destruction of tumor cells through multiple mechanisms. [ 19 , 23 ]
Despite the promising results of daratumumab in clinical trials, its application for patients with RRMM has been limited. There is a need for further research to evaluate the efficacy and safety of daratumumab in this patient population and to explore its potential role in combination with other agents.
In this study, we aim to evaluate the clinical outcomes of daratumumab in patients with RRMM and provide a theoretical foundation for the treatment of these patients. We believe that our findings will contribute to the development of new therapeutic strategies for MM and improve outcomes for patients with this challenging disease.
2. Materials and methods
This systematic review and meta-analysis were conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. This meta-analysis was registered at PROSPERO, #CRD42022371406.
2.1. Search strategy
We conducted a comprehensive search of PubMed, Web of Science, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials databeses, from their inception up to December 1, 2022. The search strategy included the following terms: daratumumab, multiple myeloma, relapsed/refractory, randomized controlled trials, and their relevant combinations. The search was limited to studies conducted in humans and published in English. In addition, we manually searched the reference lists of identified articles and relevant reviews to identify any additional studies that met our inclusion criteria. Two independent reviewers screened the articles for eligibility, and any disagreements were resolved through discussion or consultation with a third reviewer.
2.2. Inclusion criteria
Randomized controlled trials (RCTs) that evaluated the use of daratumumab in the treatment of RRMM.
Studies that reported the overall response rate (ORR), complete response (CR) rate, progression-free survival (PFS), or minimal residual disease (MRD) negativity rate as outcome measures.
Studies that compared daratumumab-containing regimens with non-daratumumab-containing regimens in the treatment of RRMM.
Studies that included adult patients (age ≥ 18 years) with confirmed diagnosis of RRMM.
2.3. Exclusion criteria
Non-randomized controlled trials. Studies that did not report the outcomes of interest, such as ORR, CR rate, PFS, or MRD negativity rate.
Studies that did not involve the use of daratumumab or did not compare daratumumab-containing regimens with non-daratumumab-containing regimens.
Studies that included pediatric patients or patients with other types of malignancies.
2.4. The following outcome measures were evaluated in this meta-analysis
ORR: The proportion of patients who achieved a partial response (PR) or better, according to the International Myeloma Working Group criteria. [ 24 ]
CR rate: The proportion of patients who achieved a CR, according to the International Myeloma Working Group criteria. [ 24 ]
PFS: The length of time from the start of treatment to disease progression or death.
MRD negativity rate: The proportion of patients who achieved MRD negativity after treatment, as determined by flow cytometry or polymerase chain reaction. [ 24 ]
Grade 3 to 4 hematologic toxicities: The incidence of Grade 3 to 4 neutropenia, lymphopenia, and thrombocytopenia, as defined by the common terminology criteria for adverse events. [ 25 ]
Non-hematologic toxicities: The incidence of pneumonia, upper respiratory tract infection, and diarrhea, as defined by the common terminology criteria for adverse events. [ 25 ]
2.5. Selection of studies and data extraction
This meta-analysis followed the guidelines provided by the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses report [ 26 ] to ensure adherence to best practices. Data extraction was carried out independently by 2 authors, Ding–Yue Zhang and Zhen–Wei Wang. In the case of any disagreement, a third reviewer was available for consultation. The information that was collected included: Study characteristics, such as primary author, year of publication/time period of study, and study design; Characteristics of participants and RRMM, including the number of cases and participant age; and Interventions, comparators, reported results, methods of data pooling, estimation of effect size, heterogeneity, publication bias, and any other relevant details. When multiple studies contained the same or overlapping data, only the latest or higher quality studies were included to avoid duplication and ensure accuracy.
2.6. Assessment of risk of bias
The risk of bias for each of the included studies was assessed using the Cochrane Risk of Bias tool. [ 27 ] The following domains were evaluated: random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants, and personnel, blinding of outcome assessment, incomplete outcome data, selective reporting, and other biases. Two independent reviewers conducted the risk of bias assessment for each included study, and any disagreements were resolved through discussion and consensus. Each study was categorized as having a low, unclear, or high risk of bias for each domain.
The overall risk of bias for each study was evaluated as low, moderate, or high based on the assessment of all domains. Studies were considered to have a low risk of bias if all domains were rated as low risk, moderate risk of bias if 1 or more domains were rated as unclear or high risk, and high risk of bias if 1 or more domains were rated as high risk. The results of the risk of bias assessment were used to inform the interpretation of the meta-analysis results and the strength of the conclusions drawn from the pooled data.
2.7. Statistical analysis
For this meta-analysis, we used Review Manager 5.3 and Stata 14.0 software ( https://www.stata.com/ ) to perform the statistical analysis. We calculated the risk ratio (RR) and 95% confidence intervals (CIs) to express dichotomous data and the hazard ratio (HR) and 95% CIs to express time-to-event data. We evaluated the heterogeneity among the results of the included trials using the Cochrane Q statistic and I 2 value. If the P value was < .10 or the I 2 value was > 50%, we considered the assumption of homogeneity to be invalid, and we used the Mantel–Haenszel random-effects model after exploring the causes of heterogeneity. Otherwise, we conducted a meta-analysis using a fixed-effect model. We considered a P value < .05 to be statistically significant for all outcomes. Additionally, we performed sensitivity analyses to assess the robustness of the results and publication bias was assessed using funnel plots and Egger test.
3. Results
3.1. Search results
A total of 1575 potentially relevant records were identified in the initial search, of which 753 were duplicates. After screening titles and abstracts, 681 records were excluded due to not meeting the inclusion criteria, including basic research, review articles, case reports, retrospective studies, analyses of economic principles, and quality of life studies. Eventually, 5 randomized controlled trials were included in the meta-analysis. [ 28 – 32 ] The search and selection process is presented in Figure 1 .
3.2. Study characteristics and quality assessment
The meta-analysis included 5 RCTs with a total of 2003 patients who had relapsed or refractory multiple myeloma. The basic characteristics of the included studies were summarized in Table 1 .
Table 1
Main characteristics of the five selected studies in this meta-analysis.
DRd = daratumumab + lenalidomide + dexamethasone, DPd = daratumumab + pomalidomide + dexamethasone, DVd = daratumumab + bortezomib + dexamethasone, Kd = carfilzomib + dexamethasone, KdD = carfilzomib + dexamethasone + daratumumab, Pd = pomalidomide + dexamethasone, RCT = randomized clinical trial, Rd = lenalidomide + dexamethasone, Vd = bortezomib + dexamethasone.
| Study, year | Study design | Registration number | Number of patients | Prior lines of therapy | Regimens | Median age, years | Dose of daratumumab, mg |
| Bahlis et al 2020 | RCT | NCT02076009 | 286:283 | ≥1 | DRd vs Rd | 65 | 16 |
| Dimopoulos et al 2020 | RCT | NCT03158688 | 312:154 | ≥1 | KdD vs Kd | 64/64.5 | 8/16 |
| Dimopoulos et al 2021 | RCT | NCT03180736 | 151:153 | ≥1 | DPd vs Pd | 67/68 | 16 |
| Lu et al 2021 | RCT | NCT03234972 | 141:70 | ≥1 | DVd vs Vd | 61 | 16 |
| Mateos et al 2020 | RCT | NCT02136134 | 251:247 | ≥1 | DVd vs Vd | 64 | 16 |
The quality of the 5 included studies was evaluated using Review Manager 5.3 software ( https://www.cochrane.org/ ). All 5 studies used random grouping, although 2 did not provide details about the random grouping method and 2 did not describe the allocation hiding method, which may have introduced selective bias. None of the 5 randomized controlled trials used blinding, which could have introduced implementation and measurement bias. Despite these limitations, the research results were considered accurate, reliable, and complete, and no other potential sources of bias were identified upon careful review of the literature. The results are presented in Figure 2 .
3.3. Efficacy
3.3.1. ORR
The ORR was reported in all 5 studies. [ 28 – 32 ] As there was moderate heterogeneity ( I 2 = 54%, P = .07), a random-effects model was used. The results showed that the ORR in the daratumumab group was significantly higher than that in the control group (RR = 1.25, 95% CI 1.16–1.36, P < .00001) (Fig. 3 A)
3.3.2. CR or better
All 5 studies [ 28 – 32 ] reported the ≥ CR rate. A fixed-effects model was used as there was no clear evidence of heterogeneity ( I 2 = 22%, P = .28) among the trials. The results showed that the ≥ CR rate was significantly higher in the daratumumab group compared to the control group (RR = 2.83, 95% CI 2.35–3.40, P < .00001) (Fig. 3 B).
3.3.3. Very good partial response or better (≥VGPR)
The ≥ VGPR rate was reported in all 5 studies. [ 28 – 32 ] However, there was significant heterogeneity ( I 2 = 74%, P = .004) among the reported VGPR rates, and therefore, the random-effects model was used for the meta-analysis. The results showed that the ≥ VGPR rate in the daratumumab group was significantly higher than that in the control group (RR = 1.84, 95% CI 1.52–2.25 P < .00001) (Fig. 3 C).
3.3.4. MRD
The MRD negativity rate was reported in all 5 studies. [ 28 – 32 ] No significant heterogeneity was found with respect to the reported MRD negativity rate ( I 2 = 0%, P = .91), so the fixed-effects model was used. The results of meta-analysis showed that the MRD negativity rate in the daratumumab group was significantly higher than that in the control group (RR = 6.10, 95% CI 4.09–9.11, P < .00001) (Fig. 3 D).
3.3.5. PFS
PFS was reported in all 5 studies, [ 28 – 32 ] but heterogeneity was found with respect to the reported PFS ( I 2 = 74%, P = .004), and thus, the random-effects model was selected. The meta-analysis results showed that the PFS in the daratumumab group was significantly higher than that in the control group (HR = 0.44, 95% CI 0.32–0.60, P < .00001) (Fig. 4 ).
3.4. Subgroup analyses
Subgroup analysis by the age of participant, ISS disease stage, type of measurable MM, baseline renal function level, cytogenetic profile, and number of prior lines of therapy was also conducted. The results of the further subgroup analysis showed that the PFS benefit was consistent between the treatment groups regarding the previous basic characteristics (Table 2 and Table 3 ).
Table 2
Analysis of basic characteristics for the effect of daratumumab for progression-free survival in subgroups.
C-arm = Control arm, CI = Confidence interval, R-arm = daratumumab-containing therapy arm.
| Subgroup | R-arm | C-arm | Hazard ratio (95% CI) | P value | P for homogeneity |
| Number of subjects | |||||
| Age | |||||
| ≤65 | 598 | 446 | 0.46 [0.35, 0.60] | <.00001 | 0.07 |
| >65 | 543 | 461 | 0.45 [0.31, 0.65] | <.00001 | 0.004 |
| ISS disease stage | |||||
| I | 375 | 339 | 0.36 [0.24, 0.53] | <.00001 | 0.03 |
| II | 282 | 259 | 0.41 [0.32, 0.51] | <.00001 | 0.33 |
| III | 172 | 155 | 0.54 [0.42, 0.70] | <.00001 | 0.32 |
| Baseline renal function (CCr) | |||||
| >60 mL/min | 596 | 539 | 0.40 [0.28, 0.57] | <.00001 | 0.003 |
| ≤60 mL/min | 218 | 200 | 0.46 [0.35, 0.60] | <.00001 | 0.07 |
| Cytogenetic profile | |||||
| High risk | 208 | 158 | 0.53 [0.40, 0.72] | <.00001 | 0.16 |
| Standard risk | 594 | 482 | 0.38 [0.29, 0.51] | <.00001 | 0.08 |
Table 3
Analysis of previous therapy information for the effect of daratumumab for progression-free survival in subgroups.
C-arm = Control arm, CI = Confidence interval, R-arm = daratumumab-containing therapy arm.
| Subgroup | R-arm | C-arm | Hazard Ratio (95% CI) | P value | P for homogeneity |
| Number of subjects | |||||
| Number of prior lines of therapy | |||||
| I | 461 | 333 | 0.36 [0.29, 0.45] | <.00001 | 0.002 |
| II | 200 | 179 | 0.43 [0.33, 0.57] | <.00001 | 0.75 |
| III | 100 | 78 | 0.55 [0.36, 0.84] | P = .006 | 0.88 |
| > III | 87 | 87 | 0.38 [0.25, 0.59] | <.00001 | 0.54 |
3.5. Safety
Data on major adverse events were extracted from the 5 RCTs and analyzed by a meta-analysis. Patients treated with daratumumab had a significantly higher rate of grade 3 to 4 neutropenia, lymphopenia, and thrombocytopenia, with neutropenia being the most common (30.5% vs 24.4%, P = .0006), followed by thrombocytopenia (29.4% vs 22.4%, P = .001). However, the results of a random-effects model meta-analysis showed that there was no statistical significance in the incidence of grade 3 to 4 anemia between the daratumumab group and the control group (RR = 0.96, 95% CI 0.79–1.16, P = .69) (Table 4 ). In terms of non-hematological toxicity, our analysis revealed higher incidences of pneumonia (RR = 1.43, 95% CI 1.16–1.76, P = .0008), upper respiratory tract infection (RR = 1.44, 95% CI 1.14–1.83, P = .003), and diarrhea (RR = 1.60, 95% CI 1.40–1.82, P < .00001). Due to insufficient data, only 3 clinical trials ( NCT02076009 , NCT02076009 , NCT03180736 ) were used to analyze the association of daratumumab with second primary malignancies. The incidence of second primary malignancies in the daratumumab group was higher than that in the control group, but the difference was not statistically significant (RR = 1.24, 95% CI 0.80–1.93, P = .34) (Table 5 ).
Table 4
Summary of grade 3–4 hematological AEs related to daratumumab therapy.
AEs = adverse events, C-arm = control arm, CI = confidence interval, R-arm = daratumumab-containing therapy arm, RR = risk ratio.
| Hematological AEs | Number of patients with available data | R-arm n/% | C-arm n/% | Exact RR (95% CI) | P value | P for homogeneity |
| Neutropenia | 2003 | 340/30.5 | 217/24.4 | 1.51 [1.20, 1.92] | .0006 | 0.09 |
| Lymphopenia | 2003 | 140/12.6 | 54/6.1 | 1.79 [1.09, 2.92] | .02 | 0.04 |
| Anemia | 2003 | 199/17.9 | 165/18.6 | 0.96 [0.79, 1.16] | .69 | 0.52 |
| Thrombocytopenia | 2003 | 327/29.4 | 199/22.4 | 1.29 [1.11, 1.50] | .001 | 0.24 |
Table 5
Summary of non-hematological AEs related to daratumumab therapy.
AEs = adverse events, C-arm = control arm, CI = confidence interval, R-arm = daratumumab-containing therapy arm, RR = risk ratio.
| Non-hematological AEs | Number of patients with available data | R-arm n/% | C-arm n/% | Exact RR (95% CI) | P value | P for homogeneity |
| Pneumonia | 2003 | 208/18.7 | 120/13.5 | 1.43 [1.16, 1.76] | .0008 | 0.92 |
| Upper respiratory tract infection | 2003 | 383/34.7 | 204/22.9 | 1.44 [1.14, 1.83] | .003 | 0.04 |
| Diarrhoea | 2003 | 429/38.5 | 223/25.1 | 1.60 [1.40, 1.82] | <.00001 | 0.20 |
| Constipation | 1243 | 170/25.9 | 133/22.7 | 1.06 [0.70, 1.62] | .78 | 0.02 |
| Hypertension | 1140 | 155/22.7 | 53/11.6 | 2.47 [0.86, 7.10] | .09 | 0.001 |
| Fatigue | 1795 | 178/28.5 | 211/25.7 | 1.15 [0.98, 1.34] | .08 | 0.43 |
| Second primary malignancies | 1334 | 41/6.2 | 33/4.9 | 1.24 [0.80, 1.93] | .34 | 0.17 |
3.6. Sensitivity analysis
Sensitivity analysis was performed using the “leave-1-out” approach to assess the stability of our results. As shown in Figure 5 , each study was removed in turn from the pooled analysis, and the analysis indicated that the ORR was not significantly affected. The results of the analysis showed that the findings were overall stable.
4. Discussion
MM is a hematological malignancy characterized by clonal proliferation of plasma cells derived from the terminal differentiation of B cells. [ 33 , 34 ] Despite advancements in treatment options, RRMM remain major challenges. CD38, a single-chain type II transmembrane glycoprotein, is significantly and consistently expressed on the surface of multiple myeloma cells. [ 35 ] It serves various functions, including receptor-mediated adhesion, cell signaling, and regulation of cyclase and hydrolase activities. [ 36 ] The high expression of CD38 on multiple myeloma cell membranes has made it an ideal therapeutic target for interventions in multiple myeloma. [ 17 ] Consequently, the development of novel treatment drugs targeting CD38 has become a hot topic in RRMM management. Daratumumab, an IgGκ humanized monoclonal antibody, specifically binds to CD38. [ 37 ] It induces cell apoptosis through Fc-mediated crosslinking and exerts immunomodulatory effects, such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, complement-dependent cytotoxicity, and antibody-dependent cellular phagocytosis. [ 38 , 39 ] These mechanisms contribute to tumor cell lysis and the inhibition of CD38-expressing tumor cell growth. Daratumumab also acts on immune-suppressive cells, such as CD38 + regulatory T cells (Tregs), regulatory B cells (Bregs), and myeloid-derived suppressor cells, leading to the activation of cytotoxic CD8 + T cells and CD4 + helper T cells. [ 19 ] Consequently, daratumumab indirectly contributes to the elimination of multiple myeloma cells by modulating the immune response. This study aimed to perform a meta-analysis of RCTs to evaluate the efficacy and safety of daratumumab in the treatment of RRMM. We conducted a search of major databases and clinical trial registration websites and identified 5 RCTs that met our inclusion criteria. A total of 2003 patients were randomly assigned to receive either daratumumab therapy or a control treatment. Our results indicated that patients treated with daratumumab had significantly improved rates of ORR, CR, VGPR, and MRD compared to the control group. Additionally, daratumumab treatment resulted in a significant prolongation of PFS compared to the control group.
However, when calculating the pooled HR for PFS, we found significant heterogeneity that we believe may have originated from several sources. First, in the PFS subgroup analysis, the heterogeneity may be attributed to differences in baseline creatinine clearance rate. Specifically, patients with a baseline creatinine clearance rate > 60 mL/minutes/1.73 m 2 may have contributed to the heterogeneity, as this subgroup includes patients with both normal and abnormal renal function. Thus, renal function may be an important factor to consider when analyzing PFS data. Second, the 2 age subgroups included in the studies were heterogeneous, and we suggest that future clinical trials refine the age group of patients with RRMM. Moreover, heterogeneity in the ISS stage group originated from the phase I group, while heterogeneity in the previous treatment group was seen in patients who had received only 1 prior treatment. These subgroup analyses suggest that patients with less severe disease and fewer prior treatments may show greater efficacy when receiving daratumumab treatment. Despite these sources of heterogeneity, our results demonstrate that PFS was consistently longer in the daratumumab group than in the control group, regardless of patient subgroup.
Regarding the safety profile of daratumumab therapy, our pooled results indicated that cytopenias were the most frequent manifestation of hematological toxicities. Grade 3 or 4 neutropenia, thrombocytopenia, and lymphopenia were more common in the daratumumab therapy group than the control group, but there was no statistically significant difference in the incidence of grade 3 to 4 anemia between the 2 groups.
As for non-hematological toxicities, daratumumab therapy was associated with a higher rate of pneumonia, upper respiratory tract infection, and diarrhea. We suspect that the high incidence of infection in the daratumumab group may be related to neutropenia observed in hematologic adverse events. However, the incidences of fatigue, hypertension, second primary malignancies, and constipation were not significantly increased with daratumumab therapy.
The study has some limitations. Firstly, there is a lack of information regarding overall survival and whether daratumab provides a benefit in terms of patient survival. This uncertainty diminishes our understanding of daratumab’s impact on overall survival. Secondly, the sensitivity analysis conducted in the study was limited due to the small number of included studies. This limitation hinders the credibility of the results. To address these issues, future studies should focus on conducting large-scale, high-quality investigations to confirm and strengthen the findings.
5. Conclusion
In conclusion, our meta-analysis provides evidence that daratumumab-containing regimens are effective in improving the ORR, CR, and PFS in patients with RRMM. However, the increased risk of adverse events associated with daratumumab therapy should not be overlooked and requires careful consideration and management. Moreover, when choosing treatment regimens for RRMM, the head-to-head results of daratumumab compared to other drugs should be taken into account. Further studies are still needed to determine the optimal use of daratumumab in RRMM treatment and to assess its long-term safety and efficacy.
Author contributions
Conceptualization: Zeng-Yi Huang, Qi-lian Liang.
Data curation: Zeng-Yi Huang, Xiao-Qin Jin, Ding-Yue Zhang, Han Han, Zhen-Wei Wang.
Formal analysis: Zeng-Yi Huang, Xiao-Qin Jin.
Investigation: Ding-Yue Zhang.
Methodology: Zeng-Yi Huang, Xiao-Qin Jin, Qi-lian Liang, Han Han, Zhen-Wei Wang.
Project administration: Zeng-Yi Huang, Qi-lian Liang.
Resources: Xiao-Qin Jin, Qi-lian Liang.
Software: Zeng-Yi Huang, Xiao-Qin Jin, Ding-Yue Zhang, Han Han, Zhen-Wei Wang.
Supervision: Qi-lian Liang.
Validation: Qi-lian Liang, Han Han.
Visualization: Qi-lian Liang.
Writing – original draft: Zeng-Yi Huang, Xiao-Qin Jin, Zhen-Wei Wang.
Writing – review & editing: Zeng-Yi Huang, Qi-lian Liang.
Abbreviations: CIs confidence intervals CR complete response HR hazard ratio MM multiple myeloma MRD minimal residual disease ORR overall response rate PFS progression-free survival RCTs randomized controlled trials RR risk ratio RRMM refractory or relapsed multiple myeloma VGPR very good partial response
All data generated or analyzed during this study are included in this published article [and its supplementary information files].
Ethical approval was not required as this meta-analysis solely relied on data from previously approved RCTs. The retrospective analysis involved existing data from RCTs that had obtained prior approval from relevant ethics committees or institutional review boards (IRBs), ensuring primary ethical considerations such as patient informed consent, safety monitoring, and data confidentiality. As a non-interventional study, it synthesized and analyzed aggregated data from completed clinical trials without introducing new interventions or patient interactions. Patient data privacy was protected, justifying the waiver of ethical approval.
The authors have no funding and conflicts of interest to disclose.
How to cite this article: Huang Z-Y, Jin X-Q, Liang Q-L, Zhang D-Y, Han H, Wang Z-W. Efficacy and safety of daratumumab in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine 2023;102:38(e35319).
References
[1] Gerecke C Fuhrmann S Strifler S . The diagnosis and treatment of multiple myeloma. Dtsch Arztebl Int . 2016 ; 113 : 470 – 6 . 27476706 10.3238/arztebl.2016.0470 PMC4973001
[2] Ludwig H Novis Durie S Meckl A . Multiple myeloma incidence and mortality around the globe; interrelations between health access and quality, economic resources, and patient empowerment. Oncologist . 2020 ; 25 : e1406 – 13 . 32335971 10.1634/theoncologist.2020-0141 PMC7485361
[3] Zhou L Yu Q Wei G . Measuring the global, regional, and national burden of multiple myeloma from 1990 to 2019. BMC Cancer . 2021 ; 21 : 606 . 34034700 10.1186/s12885-021-08280-y PMC8152089
[4] Padala SA Barsouk A Barsouk A . Epidemiology, staging, and management of multiple myeloma. Med Sci (Basel) . 2021 ; 9 : 3 . 33498356 10.3390/medsci9010003 PMC7838784
[5] Ferlay J Colombet M Soerjomataram I . Cancer statistics for the year 2020: an overview. Int J Cancer . 2021 ; 149 : 778 – 89 . 10.1002/ijc.33588 33818764
[6] Monteith BE Sandhu I Lee AS . Management of multiple myeloma: a review for general practitioners in oncology. Curr Oncol . 2023 ; 30 : 4382 – 401 . 37232792 10.3390/curroncol30050334 PMC10217377
[7] Montefusco V Corso A Galli M . Bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone versus lenalidomide, cyclophosphamide, dexamethasone in multiple myeloma patients at first relapse. Br J Haematol . 2020 ; 188 : 907 – 17 . 31898319 10.1111/bjh.16287
[8] Silberstein J Tuchman S Grant SJ . What is multiple myeloma? JAMA . 2022 ; 327 : 497 . 35103765 10.1001/jama.2021.25306
[9] Siegel RL Miller KD Fuchs HE . Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin . 2022 ; 72 : 7 – 33 . 35020204 10.3322/caac.21708
[10] Roy A Kish JK Bloudek L . Estimating the costs of therapy in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma: a model framework. Am Health Drug Benefits . 2015 ; 8 : 204 – 15 . 26157542 PMC4489189
[11] Gitlin M McGarvey N Shivaprakash N . Time duration and health care resource use during cancer diagnoses in the United States: a large claims database analysis. J Manag Care Spec Pharm . 2023 ; 29 : 659 – 70 . 37276034 10.18553/jmcp.2023.29.6.659 PMC10388018
[12] Castella M Fernández de Larrea C Martín-Antonio B . Immunotherapy: a novel era of promising treatments for multiple myeloma. Int J Mol Sci . 2018 ; 19 : 3613 . 30445802 10.3390/ijms19113613 PMC6274949
[13] Rajkumar SV . Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol . 2016 ; 91 : 719 – 34 . 27291302 10.1002/ajh.24402 PMC5291298
[14] Manier S Ingegnere T Escure G . Current state and next-generation CAR-T cells in multiple myeloma. Blood Rev . 2022 ; 54 : 100929 . 35131139 10.1016/j.blre.2022.100929
[15] Morè S Corvatta L Manieri VM . Current main topics in multiple myeloma. Cancers (Basel) . 2023 ; 15 : 2203 . 37190132 10.3390/cancers15082203 PMC10136770
[16] Jordan K Proskorovsky I Lewis P . Effect of general symptom level, specific adverse events, treatment patterns, and patient characteristics on health-related quality of life in patients with multiple myeloma: results of a European, multicenter cohort study. Support Care Cancer . 2014 ; 22 : 417 – 26 . 24122403 10.1007/s00520-013-1991-4 PMC3882558
[17] van de Donk N Usmani SZ . CD38 antibodies in multiple myeloma: mechanisms of action and modes of resistance. Front Immunol . 2018 ; 9 : 2134 . 30294326 10.3389/fimmu.2018.02134 PMC6158369
[18] Frerichs KA Nagy NA Lindenbergh PL . CD38-targeting antibodies in multiple myeloma: mechanisms of action and clinical experience. Expert Rev Clin Immunol . 2018 ; 14 : 197 – 206 . 29465271 10.1080/1744666X.2018.1443809
[19] Krejcik J Casneuf T Nijhof IS . Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood . 2016 ; 128 : 384 – 94 . 27222480 10.1182/blood-2015-12-687749 PMC4957162
[20] Overdijk MB Verploegen S Bögels M . Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs . 2015 ; 7 : 311 – 21 . 25760767 10.1080/19420862.2015.1007813 PMC4622648
[21] Nooka AK Kaufman JL Hofmeister CC . Daratumumab in multiple myeloma. Cancer . 2019 ; 125 : 2364 – 82 . 30951198 10.1002/cncr.32065
[22] Casneuf T Adams HC 3rd van de Donk N . Deep immune profiling of patients treated with lenalidomide and dexamethasone with or without daratumumab. Leukemia . 2021 ; 35 : 573 – 84 . 32457357 10.1038/s41375-020-0855-4 PMC7862054
[23] Teramachi J Miki H Nakamura S . Myeloma bone disease: pathogenesis and management in the era of new anti-myeloma agents. J Bone Miner Metab . 2023 ; 41 : 388 – 403 . 36856824 10.1007/s00774-023-01403-4 PMC9975874
[24] Kumar S Paiva B Anderson KC . International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol . 2016 ; 17 : e328 – 46 . 27511158 10.1016/S1470-2045(16)30206-6
[25] Shah S . Common terminology criteria for adverse events. 2022 . [access date March 2, 2023].
[26] Moher D Shamseer L Clarke M . Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev . 2015 ; 4 : 1 . 25554246 10.1186/2046-4053-4-1 PMC4320440
[27] Higgins JP. Thomas J . Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions . Cochrane Collab ; 2019 .
[28] Dimopoulos M Quach H Mateos MV . Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet . 2020 ; 396 : 186 – 97 . 32682484 10.1016/S0140-6736(20)30734-0
[29] Mateos MV Sonneveld P Hungria V . Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in patients with previously treated multiple myeloma: three-year follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2020 ; 20 : 509 – 18 . 32482541 10.1016/j.clml.2019.09.623
[30] Bahlis NJ Dimopoulos MA White DJ . Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia . 2020 ; 34 : 1875 – 84 . 32001798 10.1038/s41375-020-0711-6 PMC7326710
[31] Dimopoulos MA Terpos E Boccadoro M . Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol . 2021 ; 22 : 801 – 12 . 34087126 10.1016/S1470-2045(21)00128-5
[32] Lu J Fu W Li W . Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in Chinese patients with relapsed or refractory multiple myeloma: phase 3 LEPUS (MMY3009) study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2021 ; 21 : e699 – 709 . 34108127 10.1016/j.clml.2021.04.012
[33] LeBlanc R Bergstrom DJ Côté J . Management of myeloma manifestations and complications: the cornerstone of supportive care: recommendation of the Canadian Myeloma Research Group (formerly Myeloma Canada Research Network) consensus guideline consortium. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2022 ; 22 : e41 – 56 . 34456159 10.1016/j.clml.2021.07.028
[34] Guedes A Becker RG Teixeira LEM . Multiple myeloma (part 1) - update on epidemiology, diagnostic criteria, systemic treatment and prognosis. Rev Bras Ortop (Sao Paulo) . 2023 ; 58 : 361 – 7 . 37396092 10.1055/s-0043-1770149 PMC10310414
[35] Quach H Benson S Haysom H . Considerations for pre-transfusion immunohaematology testing in patients receiving the anti-CD38 monoclonal antibody daratumumab for the treatment of multiple myeloma. Intern Med J . 2018 ; 48 : 210 – 20 . 29415351 10.1111/imj.13707
[36] Matas-Céspedes A Vidal-Crespo A Rodriguez V . Daratumumab, a novel human anti-CD38 monoclonal antibody for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and B-cell non–Hodgkin lymphoma. Blood . 2012 ; 120 : 3935 – 3935 .
[37] McKeage K . Daratumumab: first global approval. Drugs . 2016 ; 76 : 275 – 81 . 26729183 10.1007/s40265-015-0536-1
[38] Nijhof IS Groen RW Noort WA . Preclinical evidence for the therapeutic potential of CD38-targeted immuno-chemotherapy in multiple myeloma patients refractory to lenalidomide and bortezomib. Clin Cancer Res . 2015 ; 21 : 2802 – 10 . 25398450 10.1158/1078-0432.CCR-14-1813
[39] Viola D Dona A Caserta E . Daratumumab induces mechanisms of immune activation through CD38+ NK cell targeting. Leukemia . 2021 ; 35 : 189 – 200 . 32296125 10.1038/s41375-020-0810-4 PMC7572537
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.