MedElevator Войти в исследования
← Поиск публикаций

DOI 10.1038/leu.2013.29

Медицинская библиотека · Leukemia · 2013

Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety.

Badros AZ, Vij R, Martin T, Zonder JA, Kunkel L, Wang Z, Lee S, Wong AF, Niesvizky R

Перевод в очереди

Аннотация

This phase 2 study assessed the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of carfilzomib, a selective proteasome inhibitor, in patients with multiple myeloma and varying degrees of renal impairment, including patients on chronic hemodialysis. Patients were grouped by creatinine clearance: >80 ml/min, 50-80 ml/min, 30-49 ml/min, <30 ml/min and chronic hemodialysis. Carfilzomib was administered on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16 in 28-day cycles: 15 mg/m(2) (Cycle 1), 20 mg/m(2) (Cycle 2) and 27 mg/m(2) (Cycles 3+). There were no differences in carfilzomib clearance or exposure among patients with normal renal function and any group with renal impairment. Grade 3/4 adverse events (AEs) included anemia (28.0%), thrombocytopenia (20.0%), lymphopenia (18.0%) and fatigue (14.0%). AEs were similar among groups. At 15 mg/m(2), proteasome inhibition up to 85% was observed and did not differ among groups. Although nearly 50% of patients were refractory to both bortezomib and lenalidomide, end of study partial response or better (overall response rate) was 25.5% with 7.9 months median duration of response. In conclusion, the pharmacokinetics and safety of carfilzomib were not influenced by the degree of baseline renal impairment, including in patients on dialysis, and carfilzomib was well tolerated and demonstrated promising efficacy.

Для цитирования: Badros AZ, Vij R, Martin T, Zonder JA, Kunkel L, Wang Z, Lee S, Wong AF, Niesvizky R. Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety.. Leukemia. 2013. DOI: 10.1038/leu.2013.29.

Полный текст на русском

Машинный перевод · не проверен

Введение

Нарушение почечной функции является частым и серьезным осложнением у пациентов с множественной миеломой (ММ). 1 , 2 Патология является гетерогенной и включает в себя различные факторы, такие как гиперкалиемия, непроходимость почек из-за кастов (непроходимость почек) и повреждение тонких клеток иммуноглобулина легкого цепи (обычно необратимое). 3 Частота почечной недостаточности у пациентов с новой диагностированной ММ зависит от определения; при этом 50% из 2380 пациентов с новой диагностированной М.М. имели нарушение почечной функции, определенное повышением креатининовой чистоты (CrCl) при диагностике, 4 , 5 только 15–20% имели сывороточный креатинин >2.3 мг/дл. Нарушение почечной функции связано с плохим прогноз и более короткий срок жизни у пациентов с ММ, не только из-за продвинутого состояния заболевания, вызывающего почечную недостаточность, но и из-за ограниченных вариантов лечения и снижения доз, которые обычно применяются в этих пациентах, что приводит к уменьшению эффективности. 1 , 5 Хотя верно, что почечная недостаточность может увеличивать токсичность различных терапий в ММ, недавние данные указывают на то, что новые препараты, такие как талидомид и бортезомиб, безопасны и эффективны у пациентов с ММ и почечной недостаточностью. 6

Карфилзомиб — это селективный ингибитор протеасомы, который, как и бортезомиб, в основном ингибирует чимотрипсин-подобую активность протеаза. 7 , 8 В клинических исследованиях, карфилзомиб показал большую селективность по сравнению с бортезомибом для протеазы без подавления субъектных протеаз, и имел антиселективную активность в клетках, устойчивых к бортезомибу. 7 В предыдущих исследованиях 2-го этапа, карфилзомиб демонстрировал устойчивые реакции у пациентов с тяжелой предварительной терапией с рецидивом и/или резистентным миеломной лейкемией, включая пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. 9 , 10 В отличие от результатов, полученных при введении венозно (IV) бортезомиба, 11 нейропатия при лечении карфилзомибом является легкой и возникает в низкой частоте. 12

Текущее исследование 2-го этапа, открытого типа, многоцентровое было Создан для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику (ФК) карфилзомиба у пациентов с рецидивом, резистентностью и/или прогрессирующим мультиплексным миелом (ММ) после не менее двух предыдущих региментов. Вторичные показатели включали безопасность, переносимость, фармакодинамические (ФД) показатели и эффективность.

Пациенты и методы

Популяция пациентов

Пациенты с рецидивом и/или резистентным ММ, у которых заболевание прогрессировало после двух или более предыдущих линий терапии, были допущены к участию. На основе CrCl, примерно оцененного с использованием уравнения Cockcroft-Gault, 13 пациентов были распределены в 1 групп 4 в зависимости от почечной функции или в пятую группу состоит из пациентов на диализе (Таблица 1 ).

Дополнительные критерии включения включали возраст ⩾18 лет, текущее измеримое заболевание, ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0–2, адекватную функцию печени, общий счет белых кровяных клеток ⩾2000/mm 3 , абсолютный счет нейтрофилов ⩾1000/mm 3 , гемоглобин ⩾7 г/дл и счет тромбоцитов ⩾30 000/mm 3 . Пациенты должны были защищать от беременности в течение и в течение 3 месяцев после исследования. Пациентов исключали, если они ранее получали терапию карфилзомибом; переливания или поддержку с помощью факторов роста в течение 7 дней после первого дозирования; или радиотерапию или иммунотерапия, основная хирургия или химиотерапия с одобренными или исследовательскими антимикрообменными терапевтическими средствами в течение 3 недель с первого дозы. Следующие медицинские состояния были также критериями исключения: лимфолейкемия плазматических клеток или другая опухоль в течение последних 3 лет, значительная невропатия (степень 2 с болью, или степень 3/4), синдром POEMS, тяжелая конгестивная сердечная недостаточность (Нью-Йоркский союз сердечной недостаточности III–IV класс), симптоматическая ишемическая болезнь сердца, не контролируемое гипертоническое состояние, известная или подозреваемая ВИЧ-инфекция, активная гепатитная инфекция, известная или подозреваемая кардиальная амилоидоз и сопутствующая миелодиспластическая синдром. Пациенты, для которых оральная и/или оральный или/и в/в гидратация, дексаметазон или алlopurинол был запрещен00721734 клинических испытаний.gov (NCT 2–10 мин на дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 of a 28-й цикл для до 12 циклов. Доза карфилзомиба в цикле 1 составила 15 mg/m 2 . Если эта доза была перенесена, она была увеличена до 20 mg/m 2 на цикле 2, и до 27 mg/m 2 на цикле 3 и для всех последующих циклов выдерживали 27 mg/m 2 to 20 mg/m 2 от 1 цикла на более низкой дозе и устранение АЭ, предыдущая доза могла быть возобновлена 2 лет для оценки выживаемости и состояния заболевания, если они не отменили согласие 12 циклы могли получить дополнительное лечение с карфилзомибом в отдельном расширении исследования (PX-171-010, NCT00884312 ).

На основе результатов исследований предыдущих фаз 1 и фаз 2, 9 , 14 дексаметазон 4 мг был administered перед дозировкой карфилзомиба во время цикла 1 и мог быть продолжен в последующих циклах, если были наблюдены симптомы, связанные с лечением, такие как лихорадка, озноб и/или одышка. Кроме того, пациенты с менее чем частичным ответом (PR) после цикла 2 или менее чем полным ответом после цикла 4 были пригодны для получения дексаметазона 20 мг перед каждой дозой карфилзомиба для улучшения ответа; профилактическая антивириальная терапия также была добавлена в эти пациентов. Кроме того, все пациенты должны были быть хорошо гидратированы перед дозировкой карфилзомиба. Их рекомендовали употреблять не менее 30 мл/кг/день устно в течение 48 ч перед дозировкой карфилзомиба во всех циклах; кроме того, 250–500 мл жидкости внутривенно были administered перед и после каждой дозы карфилзомиба в цикле 1. Гидратация могла быть скорректирована у пациентов на диализе в зависимости от их гидратационного состояния. Опциональный аллопуринол предоставлялся пациентам, которые считались рискованными для синдрома лизиса опухоли. Пациенты могли получать переливания красных кровеносных клеток или поддерживающую терапию с эритропоэтином или дарбепоетином в соответствии с институциональным рекомендации.

Анализ ПК

Кровь для анализа ПК был собрана в дни 1 и 15 цикла 1, и в день 15 цикла 2, перед дозировкой ( t =0), в конце дозирования, и в 5, 15 и 30 мин и 1, 1.5, 2, 4, 6 и 24 ч после дозирования; мочевые образцы собирались накопительно в течение 0–5 ч и 5–24 ч в дни 1 и 15 цикла 1 после введения карфилзомиба для определения концентраций карфилзомиба. Концентрации карфилзомиба определялись с использованием проверенных методов жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC MS/MS) с диапазоном калибровки 0.300–300 нг/мл для плазмы и 4.0–2000 нг/мл для мочи. Плазма концентрация карфилзомиба по сравнению со временем была отображена в днях 1 и 15 в цикле 1, и ПК-параметры были рассчитаны с использованием метода непрерывного введения без компартаментов с помощью WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, CA, USA). Для определения того, влияет ли нарушение почечной функции на ПК карфилзомиба, была оценена связь между состоянием почечной функции и соответствующими ПК-параметрами. Статистический анализ (анализ вариаций) преобразованных в логарифм логарифмированных доз-нормированных ПК-параметров был также проведен между пациентами с нормальной почечной функцией и каждым группой пациентов с нарушением почечной функции. Для этих параметров 90% доверительных интервалов (ДИ) были рассчитывали для отношений средних по методу наименьших квадратов (LSM) в каждой группе к группе с нормальной функцией почек (группа 1). Чтобы сделать вывод о том, что имеющиеся данные опровергают влияние нарушения функции почек на фармакокинетику (PK) карфилзомиба, должны были выполняться два критерия: (1) 90% доверительный интервал отношения LSM для AUC карфилзомиба находился в диапазоне 80–125%, и (2) 90% доверительный интервал отношения LSM для Cmax находился в диапазоне 70–143%. Первичные фармакокинетические параметры — кажущийся плазменный клиренс, нормализованная по дозе AUCinf (общая экспозиция) и нормализованная по дозе Cmax в день 1 и день 15 цикла 1 — также оценивали как функцию CrCl с помощью линейной регрессии используя смешанный эффектный модель (Y= β 0+ β 1 × CrCl+ β 2 × Age+ β 3 × weight, где Y=PK параметр, β 0 = intercept, и β1, β2 и β3 — наклонные параметры, связанные с CrCl, возрастом и весом, соответственно).

PDns

Активность протеасомы химотрипсина-подобная измерялась в цельном крови (красные кровяные клетки, RBC) и в изолированных периферических крови мононуклеарных клеток образцов с использованием флуоресцентного подстрояющегося теста, как ранее описано. 15 Кровь для анализа PDn собирали перед дозировкой карфилзомиба и 1 часов после дозировки карфилзомиба в дни 1, 2 и 8 цикла 1 и в день 1 цикла 2.

Безопасность

Все пациенты, получившие хотя бы один дозировку карфилзомиба, были включены в группу безопасности. Частота, степень тяжести и продолжительность побочных эффектов (ПЭ), включая все серьезные ПЭ и те, которые считаются связанными с лечением, а также сдвиги в ключевых лабораторных показателях относительно базовой нормы, классифицировались согласно Критериям общего термина для побочных эффектов Национального института рака (CTCAE) версии 3.0. 16 Кроме того, все пациенты имели интенсивные триплетные электрокардиограммы (ЭКГ) до введения карфилзомиба 5 и 20 мин после дозы, 1, 2, 4 и 24 ч после дозы в дни 1 и 15 цикла 1 и в день 15 цикла 2 которые были прочитаны центральной лабораторией. ЭКГ проводились в большинстве случаев пациенты должны были удовлетворять регуляторные требования, но не были обязательны в рамках протокола исследования.

Эффективность

Пациенты, получившие как минимум 1 цикл карфилзомиба и имеющие как минимум один оценку после базовой точки по ответу на заболевание, были включены в анализ эффективности. Для каждого оцениваемого пациента его лучший ответ на лечение в течение исследования оценивался инвестигатором и спонсором с использованием Критериев Единой Ответа Международной Группы по Миеломе, модифицированных для включения минимального ответа, определенного согласно Европейской Группе по переливанию крови и костного мозга. 17 , 18 Ответы, оцененные инвестигаторами к концу исследования, отображаются здесь. Общая эффективность определялась как доля ответов PR или лучше, и 95% точный биномиальный интервал Clopper-Pearson был рассчитан. Время ответа рассчитывалось как период с первого доказательства PR или лучше до подтверждения прогрессии заболевания. Среднее время до прогрессии и время без прогрессии оценивались среди всех пациентов с >стабильным заболеванием (с.д.). Для времени без прогрессии пациенты, умершие от причин, не связанных с прогрессией заболевания, были исключены. 50 пациентов были включены в исследование в пяти центрах в США; первый пациент в ноябрь 2008 и последний пациент в январе 2010. Результаты ПК, безопасности и PDn основаны на данных, собранных к марту 2010, 2 месяцев после завершения включения пациентов. Данные о результатах по концу исследования (общий показатель ответа и продолжительность ответа) основаны на оценках до декабря 2011. Демографические данные пациентов и их базовые характеристики приведены в таблице 2 . Приблизительно 26.0% пациентов имели плохой прогноз, как определено цитогенетическим анализом и/или флуоресцентной интрахромосомной гибридизацией. Все, кроме двух пациентов (96.0%) ранее получали бортезомиб, и 33 пациентов (66.0%) были резистентны к предыдущему бортезомибу, включая 17 пациентов (34.0%) резистентных к бортезомибу как к последней терапии. Двадцать три пациента (46.0%) были резистентны как к бортезомибу, так и к леналидомиду. 4 циклов (диапазон, 1–12) карфилзомиба. Все 50 пациентов были включены в анализ безопасности, 10 пациентов не оценивались по ПК, а три пациента не оценивались по эффективности (таблица 1 ). Тринадцать пациентов продолжали получать лечение в исследовании на момент обрезки данных, и три дополнительных пациента завершили 12 циклов карфилзомиба и продолжали получать карфилзомиб по протоколу расширения PX-171-010. 19 Среди 34 пациентов, которые прекратили лечение, 24 прекратили из-за PD, 6 прекратили из-за АЭ, и 4 отменили согласие. 14.3 mg/m 2 to 25.3 mg/m 2 на каждую дозу в течение всего исследования и были в целом стабильны между группами. Сорок один пациент (82.0%) повысил дозу до 20 mg/m 2 в Цикле 2, и 27 из этих (54.0% в целом) повысил дозу до 27 mg/m 2 в Цикле 3. Двадцать два пациента (44.0%) пропустили дозу карфилзомиба, и 17 (34.0%) имели задержку введения карфилзомиба как минимум один раз. Дозирование карфилзомиба было схожим между группами с двумя исключениями — те, кто находился на хронической диализации и те, кто находился в Группе 3 с умеренной почечной недостаточностью получали меньше циклов, в основном из-за прекращения лечения, обусловленного прогрессирующим заболеванием. По протоколу, 28 пациентов с <PR после Цикла 2 или <полного ответа после Цикла 4 получали дексаметазон 20 мг перед каждой дозой карфилзомиба для улучшения ответа. 3 показывает ПК-параметры для пяти групп после введения дозы. После внутривенного введения 15 mg/m 2 в течение 2–10 мин в день 1 Цикла 1, концентрация плазмы карфилзомиба быстро уменьшилась в бипафазном режиме с медианной терминальной полупериодом (t1/2) менее 60 мин в всех группах, и профиль был согласовано между днями 1 и 15 цикла 1 (Рисунок 1 ). Среднее (±s.d.) значение ясности карфилзомиба составило от 113 ±40.7 л/ч (Группа 2) to 288 ±264 л/ч (Группа 3). По всем группам геометрические средние Cmax и AUCinf составили от 1231–2077 нг/мл и 145–241 нг·ч/мл, соответственно. Анализ вариаций логарифмически преобразованных доз-нормированных плазменных параметров ПК показал отсутствие заметных различий в Cmax и AUCinf между Группой 1 и любыми группами пациентов с нарушением почечной функции. Однако из-за высокой вариабельности между пациентами ни один из 90% доверительных интервалов для отношения геометрических LSM AUC не был полностью включен в предварительно определенный интервал 80–125% и ни один из 90% доверительных интервалов для отношения геометрических LSM Cmax не был полностью включен в предварительно определенный интервал 70–143%.

Как вторичный анализ влияния нарушения почечной функции на ясность карфилзомиба, профиль ПК карфилзомиба был оценен в зависимости от CrCl линейной регрессией с использованием смешанной модели. Ясность карфилзомиба, доза-нормированный Cmax и доза-нормированный AUCinf в день 1 цикла 1 все имели наклон регрессии, который не значительно (P >0.05) отличался от нуля (Таблица 4 ). То же самое было верно при учете возраста, веса или возраста+веса. Хотя анализ вариаций не был conclusive, эти результаты указывают на то, что почечная функция не влияет на ПК карфилзомиба. Надежное сравнение между циклами дозирования не могло быть выполнено из-за ограниченных данных ПК, полученных у пациентов, которые получали 15 mg/m 2 для цикла 2. В лечебном цикле 2, пациенты были допущены к увеличению дозы до 20 mg/m 2 .

Сводная информация о результатах ПК карфилзомиба 20 mg/m 2 дозы в день 15 цикла 2 также представлена в Таблице 3 . Подобно дозе 15 mg/m 2 , AUC, Cmax и t1/2 по группам пациентов в 20 mg/m 2 указывают на отсутствие заметного влияния нарушения почечной функции на ПК карфилзомиба у пациентов с ММ.

Все, кроме двух пациентов, имели измеряемые концентрации карфилзомиба в моче в течение 0- to 5-часового периода после дозы на днях 1 и 15 цикла 1. Концентрация карфилзомиба была ниже нижней границы количествения для большинства пациентов в течение 5- to 24-часового периода после дозы на всех днях. В день 1 цикла 1, средняя общая концентрация в этот период составила от 0.050 мг в группе с умеренным нарушением почечной функции до 0.157 мг в группе с нормальной почечной функцией. В всех группах общее количество карфилзомиба, выделенного в моче в дни 1 и 15 цикла 1 , составило менее 1% от administered дозы, что указывает на то, что почечная выработка не играет важную роль в элиминации карфилзомиба.

Безопасность

Были отсутствия заметных различий в профиле безопасности карфилзомиба между группами 1–4 по частоте или граду Национальной организации по борьбе с раком (Common Terminology Criteria for Adverse Events) для АЕ (Таблица 5 ). Все, кроме одного пациента в группе 1 (нормальная почечная функция) и два пациента в группе 5 (дизаляция) испытали как минимум один терапевтически возникающий АЕ (94.0% в целом). Наиболее частые АЕ любого града были усталость (56.0%), анемия (50.0%), рвота и диарея (36.0% каждый) (Таблица 5 ). Гематологические нарушения обычно были временным, как показано средними лабораторными показателями, которые были относительно стабильными в течение лечения (Дополнительный рисунок 1 ). Клиническая конгестивная сердечная недостаточность была обнаружена у четырех пациентов, три из которых продолжили участие в исследовании после коррекции жидкости, а один прекратил.

Серьезные АЕ возникли у 33 пациентов (66.0%), наиболее частые из которых были пневмония (n =8 пациентов, 16.0%), острая почечная недостаточность, конгестивная сердечная недостаточность, дефицит жидкости и грипп (три пациента каждый, 6.0%). Большинство АЕ града 3/4 были гематологическими, включая анемию (28.0%), тромбоцитопению (20.0%) и лимфопению (18.0%) (Таблица 5 ). Град 3/4 инфекции включали бактериальную пневмонию (n =6, 12.0%), грипп (n =3, 6.0%), инфекцию дыхательных путей (n =2, 4.0%) и сепсис (n =2, 4.0%).

Нарушения почечной функции оценивались на основе изменений в сывороточном креатинине с использованием градации Национальной организации по борьбе с раком (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Пять пациентов (не включая тех, кто на диализе) испытали повышение сывороточного креатинина от града ⩽2 на начальном этапе до града 3 в любой момент после начала лечения. Шесть пациентов (12.0%) с предварительным нарушением почечной функции (в группах 2, 3 и 4) испытали ухудшение почечной функции до града 3: один пациент в группе 3 имел повышение сывороточного креатинина, а пять пациентов испытали острое почечное недостаточность. Пять случаев почечной недостаточности были предшествованы клиническими или лабораторными признаками прогрессии миеломы, в то время как серьезные АЕ повышения сывороточного креатинина следовали после эпизода инфекции и возможного дефицита жидкости.

Нейропатия была обнаружена у 92.0% пациентов на начальном этапе: град 1 in 33 пациентов (66.0%) и град 2 in 7 пациентов (26.0%). Частота возникновения терапевтических или ухудшения нейропатии (комплекс терминов АЕ 'периферическая нейропатия', 'нейропатия', 'периферическая сенсорная нейропатия' и 'периферическая моторная нейропатия') любого града составила 12.0%. Только один пациент (который имел град 2 нейропатии на начальном этапе) сообщил о граде 3 нейропатии в течение исследования (2.0%), что не исчезло до срока данных; не было отчета о других невропатии Grade 3.

Сорок девять пациентов имели оценимые ЭКГ, выполненные трижды во время исследования. Данные ЭКГ показали, что нет клинически значимых эффектов на частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость или деполяризацию сердца, измеренные как QT, PR и QRS интервалы, и не было корреляции с концентрацией плазмы карфилзомиба. Однако результаты не могли четко определить величину эффекта из-за малого размера выборки и отсутствия контрольной группы.

Симптомы, приведшие к снижению дозы в девяти пациентах (18.0%) два каждого в группах 1, 3, и 4, и три пациента в группе 2. Осложнения, приведшие к прекращению лечения у шести пациентов, включали (по одному пациенту) сердечную недостаточность, усталость, одышку, гипоэстезию, сепсис и венозную окутывание печени. Последнее последовало после тяжелой респираторной инфекции, требующей intubation и интенсивной поддержки. Все осложнения, приведшие к прекращению лечения, были связаны с карфилзомибом.

Было пять смертей в ходе исследования или в течение 30 дней после прекращения лечения: один пациент в группе 2 и группе 4, и три пациента в группе 5. Все смерти были связаны в первую очередь с прогрессированием заболевания, один случай был осложнен респираторной инфекцией.

ПД

Один час после первого дозирования карфилзомиба (15 mg/m 2 ), активность протеасомы CT-L значительно снижалась (на 73–87%) по сравнению с предыдущим уровнем в эритроцитах и периферических крови мононуклеарных клеток. Градация этого снижения не отличалась между группами (Рисунок 2 ). Протеасомная ингибирование сохранялось в периферических мононуклеарных клетках на день 2, но восстановление активности было полным или почти полным на день 8 (5 дней после последнего дозирования) и в начале цикла 2 (12 дней после дозирования. Наблюдалось накопление ингибирования активности протеасомы CT-L в эритроцитах в течение первого цикла лечения с малым или нулевым восстановлением к началу цикла 2.

Эффективность

Двенадцать из 47 пациентов с оценкой ответа достигли умеренного или лучшего ответа (общий показатель ответа 25.5%) (Таблица 6 ). Средняя продолжительность ответа составила 7.9 месяцев (95% CI 6.5–не достигнуто). Нарушение почечной функции не снижало противораковой активность карфилзомиба; среди 36 пациентов с оценкой ответа и нарушением почечной функции (исключая группу 1, пациенты с нормальной почечной функцией), общий показатель ответа составил 27.7%.

Двадцать восемь пациентов получали дексаметазон перед каждым дозированием карфилзомиба после цикла 2 для улучшения ответа (Таблица 6 ); 26 пациентов получали дексаметазон 20 мг, в то время как два пациента получали дексаметазон 40 мг. Ответ улучшился до умеренного после добавления дексаметазона у девяти из этих 28 пациентов (32.1%).

Обсуждение

Это первый исследовательский проект, который напрямую оценивал PK и PDn карфилзомиба у пациентов с миеломной меланомой и нарушением почечной функции, включая пациентов на диализе. PK карфилзомиба не показывал значительные изменения у пациентов с нарушением почечной функции, включая тех, кто проходит диализ. Быстрая системная клиренс и короткий период полувыведения (t1/2 <60 мин) у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции были согласованы с теми, что наблюдались в других исследованиях PK карфилзомиба у пациентов с гематологическими или твердыми опухолями злокачественными опухолями. 14 , 20 Согласно наблюдению, что почечный клиренс не является значимым путем для устранения карфилзомиба, карфилзомиб восстанавливается в моче в течение 24 часов после дозирования, что составляет менее1% от общего дозирования. Результаты этого исследования демонстрируют, что карфилзомиб может быть безопасно применен в той же дозе у пациентов с миеломной меланомой независимо от их почечной функции.

Малое количество пациентов в каждой группе привело к очень большой 90% доверительного интервала в каждом сравнении PK из-за значительной вариабельности между пациентами, связанной с быстрым выведением препарата. Как отмечалось в исследованиях у животных, 21 концентрация карфилзомиба в плазме быстро снижалась после окончания дозирования. Следовательно, малые различия в времени взятия крови у конца дозирования могут существенно повлиять на наблюдаемый Cmax, что в свою очередь повлияет на рассчитанные параметры PK, включая AUC и клиренс. Кроме того, переменная скорость инфузии (длительность инфузии от мин) влияет на Cmax. Таким образом, доверительные интервалы для отношений LSM по AUC и Cmax не попадали в заданные пределы. В поддержку этого анализа, чувствительный анализ с использованием модели смешанной линейной регрессии показал, что почечная функция, как измеряется CrCl, не является статистически значимым фактором 2 to 10 влияющим на наблюдаемые параметры PK.

В текущем исследовании у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции не было значительных различий в типе, частоте или серьезности осложнений по сравнению с другими фазами карфилзомиба влияли на наблюдаемые параметры PK.

В текущем исследовании у пациентов с различной степенью почечной недостаточности не было значимых различий в типе, частоте или тяжести AEs по сравнению с другими исследованиями фазы 2 карфилзомиба, где пациенты имели CrCl ⩾30 мл/мин. 9 , 10 , 14 , 22 , 23 Следует отметить, что трудности в применении лекарства были уместны. Большинство случаев конгестивной сердечной недостаточности связано с агрессивной гидратацией и три пациента безопасно продолжили участие в исследовании после корректировки гидратации, что указывает, по крайней мере, клинически, что лекарство не имеет прямых кардиальных эффектов. Кроме того, ЭКГ показали, что изменений, связанных с карфилзомибом, независимо от уровня почечной недостаточности. Как видно в всех фазах 2 исследований с карфилзомибом до настоящего времени, осложнения града ⩾3 в текущем исследовании были преимущественно связаны с гематологической, дыхательной, общим состоянием и электролитным системами. 24 Аналогично, низкая частота нейропатии, возникающей в ходе этого исследования, согласуется с предыдущими исследованиями с карфилзомибом в качестве единого препарата, что подтверждает, что карфилзомиб не вызывает или не усугубляет нейропатию. 12 Случай венозной недостаточности печени, вероятно, является случайным или многофакторным событием, которое последовало после дыхательной недостаточности, требующей интубации, и осложняло исследований.

Большинство пациентов, у которых произошло необратимое ухудшение почечной функции, имели четкую доказательную базу прогрессирования миеломы. Доза карфилзомиба безопасно увеличилась до 500 —дозы, используемой у пациентов с нормальной почечной функцией, и не показывала клинически значимой почечной токсичности. Это отличается от того, что отмечено для других терапий миеломы, таких как высокая доза мелфалана и леналидомид. 2 Оба препарата зависят от почечной функции для выведения, и коррекция дозы рекомендуется на основе степени почечной недостаточности для минимизации гематологической токсичности. Результаты данного исследования показывают, что карфилзомиб, как и бортезомиб, 27 mg/m 2 не требует коррекции дозы или схемы лечения у пациентов с миеломой и нарушением почечной функции.

Анализ PD подтверждает длительное и значительное ( 25 %) ингибирование протеасомы карфилзомибом у пациентов с нарушением почечной функции, как это было отмечено в предыдущих исследованиях. рекомендованный на основе степени почечной недостаточности для минимизации гематологической токсичности. Результаты текущего исследования показывают, что карфилзомиб, как и бортезомиб, 26 вероятно, не требует коррекции дозы или схемы лечения у пациентов с множественной миеломой и почечной недостаточностью.

Анализ PD подтверждает длительное и значительное (73–87%) подавление протеасомы у пациентов с почечной недостаточностью, как это было отмечено в предыдущих исследованиях. 14 , 15 В поддержку этого, среди этих пациентов с рецидивом и резистентной множественной миеломой различной степени почечной недостаточности, лечение карфилзомибом привело к клинически значимым ответам. Отмечается, что один из пациентов, находившихся на гемодиализе, у которого был положительный ответ (PR), также показал улучшение функции почек, что позволило ему прекратить гемодиализ. Общие ответы, отмеченные в этом исследовании, очень впечатляют у этих пациентов с тяжелой предыдущей терапией, примерно половина которых была резистентна как к бортезомибу, так и к леналидомиду. Интересно, что, аналогично результатам, отмеченным с бортезомибом, 27 улучшение ответов было отмечено у примерно одной трети пациентов, получавших дексаметазон ⩾20 mg (40 мг в неделю). Кроме того, добавление дексаметазона не увеличивало общую токсичность карфилзомиба.

В итоге, результаты этого открыто-модифицированного исследования показывают, что доза и схема лечения карфилзомиба не требуют коррекции у пациентов с почечной недостаточностью. Дизайн исследования и подгруппы были оптимизированы для обнаружения различий в фармакокинетических показателях и сигналах безопасности, а не эффективности. Дополнительные клинические оценки для подтверждения и расширения этих первоначальных результатов продолжаются, включая оценку влияния почечной недостаточности на комбинированную терапию (например, карфилзомиб с леналидомидом и низкой дозой дексаметазона, CRd), которая показала обещающую безопасность и эффективность у пациентов с множественной миеломой. 28 , 29

Авторы хотели бы поблагодарить всех пациентов, которые внесли вклад в это исследование, и их семьи. Благодарности также сайт (http://www.nature.com/leu)

Рави Виж: Консультант и финансирование исследований для компании Onyx Pharmaceuticals. Томас Мартин: Награды за участие в исследованиях для компании Celgene; консультант для компании Onyx Pharmaceuticals. Джейкоб Зондер: Консультант для Millennium и Amgen; спикер для Millennium и Celgene; финансирование исследований для Millennium; награды за участие в Medtronics. Лори Кункель: Консультант для VLST Biotech, Threshold и Onyx Pharmaceuticals. Чжэнпинг Ван: Работает и имеет акции в компании Onyx Pharmaceuticals. Сьюзан Лее: Работает и имеет акции в компании Onyx Pharmaceuticals. Альвин Вонг: Работает и имеет акции в компании Onyx Pharmaceuticals. Рубен Нисвикзи: консультационные и исследовательские финансирования для Celgene, Millennium и Onyx. Спикерская бригада для Celgene и Millennium. Остальные авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Bladé J Fernandez-Llama P Bosch F Montoliu J Lens XM Montoto S Недостаточность почек в множественной миеломе: клинические признаки и предикторы исхода в 94 пациентах из одного учреждения Arch Intern Med 1998 158 1889 1893 9759684 10.1001/archinte.158.17.1889

Knudsen LM Hjorth M Hippe E Недостаточность почек в множественной миеломе: обратимость и влияние на прогноз. Нордик Миелома Студия Группа Eur J Haematol 2000 65 175 181 11007053 10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x

Sengul S Li M Batuman V Миелома почек: к ее предотвращению — новые данные из витро и в живом моделей повреждения почек J Nephrol 2009 22 17 28 19229815

Knudsen LM Hippe E Hjorth M Holmberg E Westin J Функция почек у пациентов с новой диагностированной множественной миеломой — демографический анализ 1353 пациентов. The Nordic Myeloma Study Group Eur J Haematol 1994 53 207 212 7957804 10.1111/j.1600-0609.1994.tb00190.x

Kyle RA Gertz MA Witzig TE Lust JA Lacy MQ Dispenzieri A Обзор 1027 пациентов с новой диагностированной множественной миеломой Mayo Clin Proc 2003 78 21 33 12528874 10.4065/78.1.21

Dimopoulos MA Roussou M Gkotzamanidou M Nikitas N Psimenou E Mparmparoussi D Роль новых препаратов на обратимость почечной недостаточности у пациентов с новой диагностированной симптоматической множественной миеломой Leukemia роль новых агентов на обратимость почечной недостаточности у новых диагностированных симптоматических пациентов с множественной миеломой Leukemia 2013 27 (2 423 429 22763386 10.1038/leu.2012.182

Arastu-Kapur S Anderl JL Kraus M Parlati F Shenk KD Lee SJ Нев протеасомальные цели ингибиторов протеасомы бортезомиба и карфилзомиба: связь с клиническими нежелательными эффектами Clin Cancer Res 2011 17 2734 2743 21364033 10.1158/1078-0432.CCR-10-1950

Lee S Arastu-Kapur S Kellerman L Woo T Wong A Papadopoulos K Сильное подавление отдельных подъединиц протеасомы карфилзомибом в множественной миеломе и у пациентов с твердотканной опухолью связано с ответом пациента [абстракт Гематология 0840 2012 97 344 22133780

Siegel DS Martin T Wang M Vij R Jakubowiak AJ Lonial S Фаза 2 исследования одиночного применения карфилзомиба (PX-171-003-A1) у пациентов с рецидивирующим и резистентным множественным миеломой Кровь 2012 120 2817 2825 22833546 10.1182/blood-2012-05-425934 PMC4123387

Vij R Wang M Kaufman JL Lonial S Jakubowiak AJ Stewart AK Открытый, односторонний, фаза 2 (PX-171-004) исследование одиночного применения карфилзомиба у пациентов с рецидивирующим и/или резистентным множественным миеломой Кровь 2012 119 5661 5670 22555973 10.1182/blood-2012-03-414359 PMC4123327

Argyriou AA Iconomou G Kalofonos HP Бортезомиб-индуцированная периферическая невропатия в множественной миеломе: комплексный обзор литературы Кровь 2008 112 1593 1599 18574024 10.1182/blood-2008-04-149385

Martin T Vij R Badros A Patel P McCulloch L Jagannath S Карфилзомиб ассоциирован с низкой частотой обычно легкой до умеренной, не дозозависимой терапевтическойEmergent периферической невропатии [абстракт 0857] Гематология 2012 97 352

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек—проектирование исследования, анализ данных, и влияние на дозирование и маркировку. Редактирование 1, март 2010. Furman RR Rosen PJ O'Connor OA Comenzo RL Фаза I одиночного применения дважды-недельного последовательного-дня дозирования ингибитора протеасомы карфилзомиба у пациентов с рецидивирующим или резистентным множественной миеломой или лимфомой Клинические исследования рака 2012 18 4830 4840 22761464 10.1158/1078-0432.CCR-11-3007

O'Connor OA Stewart AK Vallone M Molineaux CJ Kunkel LA Gerecitano JF Фаза 1 увеличения дозы исследования безопасности и фармакокинетики нового ингибитора протеасомы карфилзомиба (PR-171) у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями Клинические исследования рака 2009 15 7085 7091 19903785 10.1158/1078-0432.CCR-09-0822 PMC4019989

Cancer Therapy Evaluation Program Общие критерии для оценки осложнений, версия 3.0. 2006 31 март, 2003 Доступен по http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf .

Durie BG Harousseau JL Miguel JS Blade J Barlogie B Anderson K Международные единые критерии ответа на лечение для множественной миеломы Leukemia 2006 20 1467 1473 16855634 10.1038/sj.leu.2404284

Bladé J Samson D Reece D Apperley J Bjorkstrand B Gahrton G Критерии оценки ответа на лечение и прогрессии у пациентов с множественной миеломой, лечившихся высокими дозами и гемопоэтическими стволовыми клетками. Подкомитет по множественной миеломе Европейской группы по кроведиагностики. и Мarrow Transplant Br J Haematol 1998 102 1115 1123 9753033 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x

Siegel D Wang M Martin T Infante J Kaufman JL Ranjangam K Фаза 2 исследования длительного применения карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой, ранее участвовавших в фазе карфилзомиба 1 и 2 клинических исследований [абстракт] Кровь 2012 120 Абстракт 2962

Lee P Wong AF Burris HA Papadopoulos K Sausville EA Rosen PJ Обновленные результаты фазы Ib/II исследования карфилзомиба (CFZ) у пациентов (pts) с рецидивирующими злокачественными новообразованиями [абстракт] J Clin Oncol 2010 28 8147

Yang J Wang Z Fang Y Jiang J Zhao F Wong H Фармакокинетика, фармакодинамика, метаболизм, распределение, и выведение карфилзомиба в мышах Drug Metab Dispos 2011 39 1873 1882 21752943 10.1124/dmd.111.039164

Vij R Siegel DS Jagannath S Jakubowiak AJ Stewart AK McDonagh K Открытый, односторонний, фаза 2 исследования одиночного применения карфилзомиба у пациентов с рецидивирующим и/или резистентным множественной миеломой, которые ранее лечились бортезомибом Br J Haematol 2012 158 739 748 22845873 10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x PMC5818209

Nooka A Гематологическая безопасность профиль одиночного применения карфилзомиба у пациентов с рецидивирующим и/или резистентным множественной миеломой из четырех фаз 2 исследований [абстракт 1515] Гематология 2012 97 601

Singhal S Siegel D Martin T Vij R Wang M Jakubowiak A Интегрированные данные безопасности из фаз 2 исследований монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивом и резистентной множественной миеломой (ММ): обновленный анализ [абстракт] Blood 2011 118 Абстракт 1876

Dimopoulos MA Terpos E Chanan-Khan A Leung N Ludwig H Jagannath S Нарушение почечной функции у пациентов с множественной миеломой: консенсусное заявление от имени Международной группы по множественной миеломе J Clin Oncol 2010 28 4976 4984 20956629 10.1200/JCO.2010.30.8791

Chanan-Khan AA Kaufman JL Mehta J Richardson PG Miller KC Lonial S Активность и безопасность бортезомиба у пациентов с множественной миеломой с продвинутой почечной недостаточностью: многоцентровое ретроспективное исследование Blood 2007 109 2604 2606 17138816 10.1182/blood-2006-09-046409

Jagannath S Durie BG Wolf JL Camacho ES Irwin D Lutzky J Долгосрочное наблюдение фазы 2 исследования бортезомиба в одиночку и в комбинации с дексаметазоном для первоначального лечения множественной миеломы Br J Haematol 2009 146 619 626 19622094 10.1111/j.1365-2141.2009.07803.x

Niesvizky R Bensinger W Martin T Alsina M Siegel D Gabrail N Обновление фазы 1b/2 дозы-эскалирования исследования карфилзомиба с леналидомидом и низкой дозой дексаметазона (CRd) у пациентов с рецидивом или резистентной множественной миеломой (абстракт 0295) Гематология 2011 96 122

Jakubowiak AJ Dytfeld D Griffith KA Lebovic D Vesole DH Jagannath S Фаза 1/2 исследования карфилзомиба в комбинации с леналидомидом и низкой дозой дексаметазона как перволинейное лечение множественной миеломы Кровь 2012 120 1801 1809 22665938 10.1182/blood-2012-04-422683 PMC5162553

Дополнительный материал

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Нажмите здесь для дополнительного файла данных.

Полный текст источника

https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ This work is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/

Introduction

Renal impairment is a frequent and severe complication in patients with multiple myeloma (MM). 1 , 2 The pathology is heterogeneous and includes a variety of factors such as hypercalcemia, cast nephropathy and immunoglobulin light chain damage (usually irreversible) to tubular cells. 3 The incidence of renal insufficiency in patients with newly diagnosed MM varies by the definition; while 50% of 2380 newly diagnosed patients with MM had impaired renal function as determined by elevated creatinine clearance (CrCl) at diagnosis, 4 , 5 only 15–20% had serum creatinine >2.3 mg/dl. Renal impairment has been associated with poor prognosis and shorter survival in patients with MM, not only because of the advanced state of disease that caused the renal impairment but also because of limited treatment options and dose reductions commonly implemented in these patients that lead to diminished efficacy. 1 , 5 While it is true that renal insufficiency may increase the toxicity of various therapies in MM, recent data suggest that novel agents such as thalidomide and bortezomib are safe and effective in patients with MM and renal failure. 6

Carfilzomib is a selective proteasome inhibitor that, like bortezomib, primarily inhibits the chymotrypsin-like activity of the proteasome. 7 , 8 In preclinical studies, carfilzomib showed greater selectivity than bortezomib for the proteasome without inhibiting off-target proteases, and had antiproliferative activity in cells resistant to bortezomib. 7 In previous phase 2 studies, carfilzomib demonstrated durable responses in heavily pretreated patients with relapsed and/or refractory MM including patients with mild to moderate renal impairment. 9 , 10 Unlike results shown with intravenous (IV) bortezomib, 11 peripheral neuropathy events during treatment with carfilzomib are mild and occur at a low rate. 12

The current phase 2, open-label, multicenter study was designed to assess the influence of renal impairment on the pharmacokinetics (PK) of carfilzomib in patients with relapsed, refractory and/or progressive MM after at least two prior regimens. Secondary outcomes included safety, tolerability, pharmacodynamic (PDn) measures and efficacy.

Patients and Methods

Patient population

Patients with relapsed and/or refractory MM whose disease was progressing after two or more prior lines of therapy were eligible to participate. On the basis of CrCl, roughly estimated using the Cockcroft-Gault equation, 13 patients were assigned to 1 of 4 groups according to renal function or to a fifth group consisting of patients on dialysis ( Table 1 ).

Additional inclusion criteria included, age ⩾18 years, current measurable disease, life expectancy of >3 months, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0–2, adequate hepatic function, total white blood cell count ⩾2000/mm 3 , absolute neutrophil count ⩾1000/mm 3 , hemoglobin ⩾7 g/dl and platelet count ⩾30 000/mm 3 . Patients were required to protect against pregnancy during and for 3 months following the study. Patients were excluded if they had previously received carfilzomib therapy; transfusions or growth factor support within 7 days of the first dose; or radiation therapy or immunotherapy, major surgery or chemotherapy with approved or investigative anticancer therapeutics within 3 weeks of the first dose. The following medical conditions were also exclusion criteria: plasma cell leukemia or other malignancy within the past 3 years, significant neuropathy (Grade 2 with pain, or Grade 3/4), POEMS syndrome, severe congestive heart failure (New York Heart Association Class III–IV), symptomatic ischemic heart disease, uncontrolled hypertension, known or suspected HIV infection, active hepatitis infection, known or suspected cardiac amyloidosis and concomitant myelodysplastic syndrome. Patients for whom oral and/or IV fluid hydration, dexamethasone, or allopurinol was contraindicated were also excluded.

This study is registered with clinicaltrials.gov ( NCT00721734 ). All patients provided written informed consent, and the study protocol was approved by the institutional review boards of participating centers.

Study design and drug dosing

Carfilzomib was administered by IV infusion over 2–10 min on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16 of a 28-day cycle for up to 12 cycles. The dose of carfilzomib in Cycle 1 was 15 mg/m 2 . If this dose was tolerated, it was increased to 20 mg/m 2 at Cycle 2, and to 27 mg/m 2 at Cycle 3 and for all subsequent cycles as tolerated. Patients who experienced an adverse event (AE) were permitted a one-level dose reduction of carfilzomib (for example, from 27 mg/m 2 to 20 mg/m 2 ); after 1 cycle at the lower dose and resolution of the AE, the previous dose could be resumed. If toxicity continued or recurred, the patient was either permitted a second dose reduction or was discontinued from the study at the discretion of the treating physician and the study medical monitor. Patients who discontinued treatment were followed for 2 years for survival and disease status unless they withdrew consent. Patients in whom there was continuing clinical benefit after 12 cycles could receive additional treatment with carfilzomib in a separate extension study (PX-171-010, NCT00884312 ).

On the basis of findings from earlier phase 1 and phase 2 studies, 9 , 14 dexamethasone 4 mg was administered before carfilzomib dosing during Cycle 1 and could be continued in subsequent cycles if treatment-related fever, chills, and/or dyspnea were observed. In addition, patients with less than partial response (PR) after Cycle 2 or less than complete response after Cycle 4 were eligible to receive dexamethasone 20 mg before each dose of carfilzomib to improve response; prophylactic antiviral therapy was also added in these patients. In addition, all patients were required to be well hydrated before dosing with carfilzomib. They were encouraged to consume at least 30 ml/kg/day orally for 48 h before carfilzomib dosing in all cycles; in addition, 250–500 ml of IV fluid were administered before and after each carfilzomib dose during Cycle 1. Hydration could be adjusted in patients on dialysis according to their hydration status. Optional allopurinol was provided to patients considered at risk for tumor lysis syndrome. Patients could receive red blood cell transfusions or supportive care with erythropoietin or darbepoetin in accordance with institutional guidelines.

PK analyses

Blood for plasma PK analysis was collected on days 1 and 15 of Cycle 1, and on day 15 of Cycle 2, before dosing ( t =0), at the end of dosing, and at 5, 15 and 30 min and 1, 1.5, 2, 4, 6 and 24 h after dosing; urine samples were collected cumulatively over 0–5 h and 5–24 h on days 1 and 15 of Cycle 1 following administration of carfilzomib to determine carfilzomib concentrations. Carfilzomib concentrations were determined using validated liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC MS/MS) methods with a calibration range of 0.300–300 ng/ml for plasma samples and 4.0–2000 ng/ml for urine samples. Plasma concentration of carfilzomib versus time was plotted on days 1 and 15 in Cycle 1, and PK parameters were calculated using a non-compartmental constant infusion method using WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, CA, USA). To determine whether renal impairment affected the PK of carfilzomib, the relationship between renal function status and relevant PK parameters was evaluated. Statistical comparison (analysis of variance) of the ln -transformed dose-adjusted PK parameters was also performed between patients with normal renal function and each group of patients with renal impairment. For these parameters, 90% confidence intervals (CI) were calculated for the ratios between least squares of the mean (LSM) for each group versus the normal renal function group (Group 1). Two criteria were to be met to conclude that the available data refuted an effect of renal impairment on the PK of carfilzomib: (1) the 90% CI for the LSM ratio of carfilzomib AUC fell within the interval of 80–125%, and (2) the 90% CI for the LSM ratio of Cmax fell within the interval of 70–143%. The primary PK parameters—apparent plasma clearance, dose-normalized AUCinf (total exposure), and the dose-normalized Cmax on day 1 and day 15 of Cycle 1—were also estimated as a function of CrCl by linear regression using a mixed-effects model (Y= β 0+ β 1 × CrCl+ β 2 × Age+ β 3 × weight, where Y=PK parameter, β 0 = intercept, and β1, β2 and β3 are slope parameters associated with CrCl, age and weight, respectively).

PDns

Proteasome chymotrypsin-like activity was measured in whole-blood (red blood cells, RBC) and isolated peripheral blood mononuclear cell samples using a fluorogenic-based substrate assay as previously described. 15 Blood for PDn analysis was collected before carfilzomib dosing and 1 h after carfilzomib dosing on days 1, 2 and 8 of Cycle 1 and on day 1 of Cycle 2.

Safety

All patients who received at least one dose of carfilzomib were included in the safety population. Incidence, severity and duration of AEs, including all serious AEs and those considered to be treatment related, and shifts to or from abnormal relative to baseline in key laboratory parameters were categorized according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0. 16 In addition, all patients had intensive triplicate electrocardiogram (ECG) readings before carfilzomib dosing, 5 and 20 min post-dose, and 1, 2, 4 and 24 h post-dose on days 1 and 15 of Cycle 1 and on day 15 of Cycle 2 that were read by a central laboratory. ECGs were performed in most patients to satisfy regulatory requirements, but were not required by the study protocol.

Efficacy

Patients who received at least 1 cycle of carfilzomib and had at least one post-baseline assessment for disease response were included in the efficacy analysis. Each evaluable patient's best response to treatment over the course of the study was evaluated by the investigator and sponsor using the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria, modified to include minimal response defined per the European Group for Blood and Marrow Transplantation. 17 , 18 Responses assessed by the investigators at the end of the study are reported here. The overall response rate was defined as the proportion of PR or better responses, and the 95% Clopper-Pearson exact binomial CI was calculated. The duration of response was calculated as the time from the first evidence of a PR or better until confirmation of disease progression. Median time to progression and progression-free survival were assessed among all patients with >stable disease (s.d.). For progression-free survival, deaths due to causes other than disease progression were censored.

Results

Patient characteristics

A total of 50 patients were enrolled in the study at five centers in the US; the first patient in November 2008 and the last patient in January 2010. PK, safety, and PDn results are based on the data collected through March 2010, 2 months after the enrollment completed. End-of-study response data (overall response rate and duration of response) are based on assessments through December 2011. Patient demographics and baseline characteristics are shown in Table 2 . Approximately 26.0% of patients had a poor prognosis as assessed by cytogenetic analysis and/or fluorescence in situ hybridization. All but two patients (96.0%) had previously received bortezomib, and 33 patients (66.0%) were refractory to prior bortezomib therapy, including 17 patients (34.0%) who were refractory to bortezomib as the most recent therapy. Twenty-three patients (46.0%) were refractory to both bortezomib and lenalidomide.

Patient disposition

Patients received a median of 4 cycles (range, 1–12) of carfilzomib. All 50 patients were included in the safety analysis, 10 patients were not evaluable for PK, and three were not evaluable for efficacy ( Table 1 ). Thirteen patients continued to receive treatment on study at the time of the data cutoff, and three additional patients completed 12 cycles of carfilzomib treatment and continued to receive carfilzomib on extension access protocol PX-171-010. 19 Among the 34 patients who discontinued treatment, 24 discontinued due to PD, 6 discontinued due to an AE, and 4 withdrew consent.

The doses of carfilzomib across groups ranged from 14.3 mg/m 2 to 25.3 mg/m 2 per administration throughout the study and were generally consistent across the groups. Forty-one patients (82.0%) escalated to 20 mg/m 2 in Cycle 2, and 27 of these (54.0% overall) escalated to 27 mg/m 2 in Cycle 3. Twenty-two patients (44.0%) missed a carfilzomib dose, and 17 (34.0%) had carfilzomib administration delayed at least once. Exposure to carfilzomib was similar between groups with two exceptions—those on chronic dialysis and those in Group 3 with moderate renal impairment received fewer cycles primarily due to discontinuations attributed to progressive disease. Per protocol, 28 patients with <PR after Cycle 2 or <complete response after Cycle 4 received dexamethasone 20 mg before each dose of carfilzomib to improve response.

Pharmacokinetics

Table 3 shows the PK parameters for the five groups after dosing. Following IV administration of 15 mg/m 2 over 2–10 min on day 1 of Cycle 1, carfilzomib plasma concentration decreased rapidly in a biphasic manner with a median terminal half life (t1/2) of less than 60 min across all groups, and the profile was consistent between days 1 and 15 of Cycle 1 ( Figure 1 ). Mean (±s.d.) carfilzomib clearance ranged from 113 ±40.7 l/h (Group 2) to 288 ±264 l/h (Group 3). Across groups, the geometric means of Cmax and AUCinf ranged from 1231–2077 ng/ml and 145–241 ng·h/ml, respectively. Analysis of variance of the ln -transformed dose-adjusted plasma PK parameters indicated that there were no apparent differences in the Cmax and AUCinf between Group 1 and any of the groups of patients with renal impairment. However, due to high interpatient variability, none of the 90% CIs for the ratio of geometric LSM of AUC were entirely contained within the prespecified interval of 80–125% and none of the 90% CIs for the ratio of geometric LSM of Cmax were entirely contained within the prespecified interval of 70–143%.

As a secondary analysis of the impact of renal impairment on carfilzomib clearance, the carfilzomib PK profile was estimated as a function of CrCl by linear regression using a mixed effects model. Carfilzomib clearance, dose-normalized Cmax, and dose-normalized AUCinf on day 1 of Cycle 1 all had a slope of the regression that did not significantly ( P >0.05) differ from zero ( Table 4 ). The same was true when adjusted for age, weight, or age+weight. Although the analysis of variance analysis was inconclusive, these results suggest that renal function did not affect carfilzomib PK. A robust comparison between dosing cycles could not be performed due to the limited PK data obtained from patients who were treated with 15 mg/m 2 for Cycle 2. In treatment Cycle 2, patients were allowed to escalate the dose to 20 mg/m 2 .

A summary of PK results for the carfilzomib 20 mg/m 2 dose on day 15 of Cycle 2 is also presented in Table 3 . Similar to the 15 mg/m 2 dose, the AUC, Cmax, and t1/2 across the groups of patients at 20 mg/m 2 suggest no apparent effect of renal impairment on the PK of carfilzomib in patients with MM.

All but two patients had measurable concentrations of carfilzomib in urine during the 0- to 5-h post-dose collection interval on days 1 and 15 of Cycle 1. Carfilzomib concentration was below the lower limit of quantitation for most patients during the 5- to 24-h post-dose interval on all days. On day 1 of Cycle 1, the mean total concentration during this time period ranged from 0.050 mg in the group with moderate renal impairment to 0.157 mg in the group with normal renal function. In all groups, the total amount of carfilzomib recovered in the urine on Days 1 and 15 of Cycle 1 represented less than 1% of the administered dose, suggesting renal clearance does not play an important role in carfilzomib elimination.

Safety

There were no appreciable differences in the safety profiles of carfilzomib among Groups 1–4 for frequency or National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events grade of AEs ( Table 5 ). All but one patient in Group 1 (normal renal function) and two patients in Group 5 (dialysis) experienced at least one treatment-emergent AE (94.0% overall). The most common AEs of any grade were fatigue (56.0%), anemia (50.0%), nausea and diarrhea (36.0% each) ( Table 5 ). Hematologic abnormalities were typically transient, as suggested by the relatively consistent median laboratory values over the course of treatment ( Supplementary Figure 1 ). Clinical congestive heart failure was noted in four patients, three of whom continued on the study after fluid adjustment, and one of whom discontinued.

Serious AEs occurred in 33 patients (66.0%), the most common being pneumonia ( n =8 patients, 16.0%), acute renal failure, congestive heart failure, dehydration, and influenza (three patients each, 6.0%). Most Grade 3/4 AEs were hematologic, including anemia (28.0%), thrombocytopenia (20.0%) and lymphopenia (18.0%) ( Table 5 ). Grade 3/4 infections included bacterial pneumonia ( n =6, 12.0%), influenza ( n =3, 6.0%), respiratory tract infection ( n =2, 4.0%) and sepsis ( n =2, 4.0%).

Renal events were assessed based on changes in serum creatinine using National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events grading. Five patients (not including those on dialysis) experienced elevations in serum creatinine from Grade ⩽2 at baseline to Grade 3 at any point after beginning treatment. Six patients (12.0%) with pre-existing renal impairment (in Groups 2, 3 and 4) experienced worsening of renal function to Grade 3: one patient in Group 3 had increased blood creatinine, and five patients had acute renal failure. The five renal failure events were preceded by clinical or laboratory evidence of myeloma progression, while the serious AEs of increased blood creatinine followed an episode of infection and possible dehydration.

Neuropathy was noted at baseline in 92.0% of patients: Grade 1 in 33 patients (66.0%) and Grade 2 in 7 patients (26.0%). The incidence of treatment-emergent or worsening neuropathy (a composite of AE terms ‘peripheral neuropathy,' ‘neuropathy', ‘peripheral sensory neuropathy' and ‘peripheral motor neuropathy') of any grade was 12.0%. Only one patient (who had Grade 2 neuropathy at baseline) reported Grade 3 neuropathy during the study (2.0%), which did not resolve before data cutoff; no other Grade 3 neuropathy was reported.

Forty-nine patients had evaluable ECGs performed in triplicate while on study. The ECG data showed no clinically relevant effects on heart rate, atrioventricular conduction, or cardiac depolarization as measured by the QT, PR, and QRS intervals, and no correlation with the plasma concentration of carfilzomib. However, the results could not clearly define the magnitude of effect due to the small sample size and lack of a control group.

AEs led to dose reduction in nine patients (18.0%) two each in Groups 1, 3, and 4, and three patients in Group 2. AEs leading to treatment discontinuation in six patients included (one patient each) congestive heart failure, fatigue, dyspnea, hypoesthesia, sepsis and venoocclusive disease of the liver. The latter followed a severe respiratory infection requiring intubation and intensive care support. All AEs leading to treatment discontinuation were attributed to carfilzomib.

There were five deaths on study or within 30 days of discontinuation of treatment: one patient each in Group 2 and Group 4, and three patients in Group 5. All deaths were attributed primarily to disease progression, with one death complicated by a respiratory tract infection.

PDns

One hour after the first dose of carfilzomib (15 mg/m 2 ), proteasome CT-L activity was significantly inhibited (by 73–87%) from pre-dose levels in RBCs and peripheral blood mononuclear cells. The extent of inhibition did not differ significantly among groups ( Figure 2 ). Proteasome inhibition was maintained in peripheral blood mononuclear cells on day 2, but recovery of activity was complete or near to complete on day 8 (5 days after the most recent dose) and at the beginning of Cycle 2 (12 days after dosing). Cumulative inhibition of proteasome CT-L activity was noted in RBCs during the first treatment cycle with little to no recovery by the start of Cycle 2.

Efficacy

Twelve of 47 response-evaluable patients achieved PR or better (overall response rate 25.5%) ( Table 6 ). The median duration of response was 7.9 months (95% CI 6.5–not reached). Renal impairment did not appear to diminish antitumor response to carfilzomib; among the 36 response-evaluable patients with renal impairment (excluding Group 1, patients with normal renal function), overall response rate was 27.7%.

Twenty-eight patients received dexamethasone before each carfilzomib dose after Cycle 2 to improve responses ( Table 6 ); 26 patients received dexamethasone 20 mg, while two patients received dexamethasone 40 mg. Response improved to PR after the addition of dexamethasone in nine of these 28 patients (32.1%).

Discussion

This is the first study that directly assessed carfilzomib PK and PDn in patients with MM and renal impairment, including patients on dialysis. Carfilzomib PK did not appear appreciably altered in patients with renal impairment, including those on dialysis. The rapid systemic clearance and short half-life (t1/2 <60 min) in patients with varying degrees of renal impairment were consistent with those observed in other PK studies of carfilzomib in patients with hematologic or solid tumor malignancies. 14 , 20 Concordant with the observation that renal clearance is not a significant pathway for carfilzomib elimination, carfilzomib recovered in urine samples within 24 h post-dosing represented <1% of the total dose. The results of this study demonstrate that carfilzomib can be safely administered at the same dose to patients with MM regardless of their renal function.

The small number of patients in each group produced a very large 90% CI in each PK comparison, due in large part to the interpatient variability associated with rapid drug clearance. As observed in animal studies, 21 carfilzomib plasma concentration declined rapidly immediately following the end of dosing. Consequently, small differences in the timing of plasma sampling at the end of dosing can substantially impact the observed Cmax, which will then affect the calculated PK parameters including AUC and clearance. In addition, variable infusion rate (infusion duration from 2 to 10 min) will affect Cmax. Thus the CIs of the LSM ratios for AUC and Cmax did not fall within the prespecified ranges. In support of this analysis, a sensitivity analysis using the mixed-effects linear regression model demonstrated that renal function, as measured by CrCl, was not a statistically significant factor affecting the observed PK parameters.

In the current trial in patients with varying degrees of renal impairment, there was no appreciable difference in the type, frequency, or severity of AEs compared with other carfilzomib phase 2 trials, where patients had CrCl ⩾30 ml/min. 9 , 10 , 14 , 22 , 23 It should be noted that the challenges in administering the drug were manageable. Most cases of congestive heart failure were related to aggressive hydration and three patients safely continued on the study once hydration was adjusted, suggesting, at least clinically, that the drug does not have direct cardiac effects. In addition, ECGs showed no changes related to carfilzomib, regardless of the level of renal impairment. As seen in all phase 2 MM studies with carfilzomib to date, Grade ⩾3 AEs in the present trial were predominantly related to hematologic, respiratory, constitutional and electrolyte systems. 24 Likewise, the low rate of treatment-emergent neuropathy in this study is consistent with previous studies with single-agent carfilzomib, providing further evidence that carfilzomib does not cause or exacerbate neuropathy. 12 The case of venoocclusive liver disease is probably a random or multifactorial event that followed respiratory failure requiring intubation complicating an infection and right ventricular failure. No other cases of venoocclusive disease have been observed in over 500 patients treated in phase 2 trials.

Most patients who experienced irreversible worsening of renal function had clear evidence of progressive myeloma. The dose of carfilzomib was safely escalated to 27 mg/m 2 —the dose used in patients with normal renal function—and did not appear to be associated with clinically relevant nephrotoxicity. This is different from what is reported for other therapies for MM such as high-dose melphalan and lenalidomide. 25 Both are dependent on renal function for clearance, and dose modification is recommended based on severity of renal impairment to minimize hematologic toxicity. The results of the current study suggest that carfilzomib, like bortezomib, 26 is not likely to require dose or schedule modifications in patients with MM and renal impairment.

The PD analysis confirms prolonged and substantial (73–87%) proteasome inhibition by carfilzomib in patients with renal impairment, as seen in previous studies. 14 , 15 In support of this, among these patients with relapsed and refractory MM and various degrees of renal impairment, treatment with carfilzomib resulted in clinically significant responses. Notably, one of the patients on hemodialysis who had a PR also had improvement in renal function that enabled him to discontinue dialysis. The overall responses noted are quite impressive in these heavily pretreated patients, approximately half of whom were refractory to both bortezomib and lenalidomide. Interestingly, similar to results reported with bortezomib, 27 improved responses were noted in roughly one-third of patients who received dexamethasone ⩾20 mg (40 mg per week). Moreover, the addition of dexamethasone did not increase overall toxicity of carfilzomib.

In summary, the results of this open-label, nonrandomized study indicate that carfilzomib dose and treatment schedule do not need to be adjusted in patients with renal impairment. The study design and subgroups were maximized to detect differences in PK findings and safety signals, as opposed to efficacy. Further clinical evaluations to substantiate and extend these initial findings are ongoing, including evaluating the impact of renal impairment on combination therapy (for example, carfilzomib with lenalidomide and low-dose dexamethasone, CRd), which has shown promising safety and efficacy to date in patients with MM. 28 , 29

The authors would like to thank all of the patients who contributed to this study and their families. Thanks are also due to the staff from the participating study sites and to all of the participating research nurses and data coordinators. PK analysis was performed by Grygoriy Vasilinin, PhD (Pharsight Corporation, Cary, NC, USA). Statistical support was provided by Felicia Fong (Onyx Pharmaceuticals, Inc.) and critical review by Thomas Renau, PhD (Onyx Pharmaceuticals, Inc.). Melanie Watson, PhD and Brian Szente, PhD (Fishawack Communications) provided medical writing assistance, which was funded by Onyx Pharmaceuticals, Inc. The study was supported by Onyx Pharmaceuticals, Inc.

Supplementary Information accompanies this paper on the Leukemia website (http://www.nature.com/leu)

Ravi Vij: Consultancy and research funding for Onyx Pharmaceuticals. Thomas Martin: Honoraria for Celgene; Consultancy for Onyx Pharmaceuticals. Jeffrey Zonder: Consultancy for Millennium and Amgen; Speakers Bureau for Millennium and Celgene; Research Funding for Millennium; Honoraria for Medtronics. Lori Kunkel: Consultancy for VLST Biotech, Threshold, and Onyx Pharmaceuticals. Zhengping Wang: Employed by and Equity Ownership in Onyx Pharmaceuticals. Susan Lee: Employed by and Equity Ownership in Onyx Pharmaceuticals. Alvin Wong: Employed by and Equity Ownership in Onyx Pharmaceuticals. Ruben Niesvizky: Consultancy and research funding for Celgene, Millennium, and Onyx. Speakers Bureau for Celgene and Millennium. The remaining authors declare no conflict of interest.

Bladé J Fernandez-Llama P Bosch F Montoliu J Lens XM Montoto S Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution Arch Intern Med 1998 158 1889 1893 9759684 10.1001/archinte.158.17.1889

Knudsen LM Hjorth M Hippe E Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group Eur J Haematol 2000 65 175 181 11007053 10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x

Sengul S Li M Batuman V Myeloma kidney: toward its prevention--with new insights from in vitro and in vivo models of renal injury J Nephrol 2009 22 17 28 19229815

Knudsen LM Hippe E Hjorth M Holmberg E Westin J Renal function in newly diagnosed multiple myeloma--a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group Eur J Haematol 1994 53 207 212 7957804 10.1111/j.1600-0609.1994.tb00190.x

Kyle RA Gertz MA Witzig TE Lust JA Lacy MQ Dispenzieri A Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma Mayo Clin Proc 2003 78 21 33 12528874 10.4065/78.1.21

Dimopoulos MA Roussou M Gkotzamanidou M Nikitas N Psimenou E Mparmparoussi D The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma Leukemia 2013 27 (2 423 429 22763386 10.1038/leu.2012.182

Arastu-Kapur S Anderl JL Kraus M Parlati F Shenk KD Lee SJ Nonproteasomal targets of the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib: a link to clinical adverse events Clin Cancer Res 2011 17 2734 2743 21364033 10.1158/1078-0432.CCR-10-1950

Lee S Arastu-Kapur S Kellerman L Woo T Wong A Papadopoulos K Potent inhibition of select proteasome subunits by carfilzomib in multiple myeloma and solid tumor patients is associated with patient response [abstract 0840] Haematologica 2012 97 344 22133780

Siegel DS Martin T Wang M Vij R Jakubowiak AJ Lonial S A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma Blood 2012 120 2817 2825 22833546 10.1182/blood-2012-05-425934 PMC4123387

Vij R Wang M Kaufman JL Lonial S Jakubowiak AJ Stewart AK An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma Blood 2012 119 5661 5670 22555973 10.1182/blood-2012-03-414359 PMC4123327

Argyriou AA Iconomou G Kalofonos HP Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature Blood 2008 112 1593 1599 18574024 10.1182/blood-2008-04-149385

Martin T Vij R Badros A Patel P McCulloch L Jagannath S Carfilzomib is associated with a low rate of typically mild to moderate, non-dose limiting treatment-emergent peripheral neuropathy [abstract 0857] Haematologica 2012 97 352

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Pharmacokinetics in patients with impaired renal function—study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. Revision 1, March 2010.

Alsina M Trudel S Furman RR Rosen PJ O'Connor OA Comenzo RL A phase I single-agent study of twice-weekly consecutive-day dosing of the proteasome inhibitor carfilzomib in patients with relapsed or refractory multiple myeloma or lymphoma Clin Cancer Res 2012 18 4830 4840 22761464 10.1158/1078-0432.CCR-11-3007

O'Connor OA Stewart AK Vallone M Molineaux CJ Kunkel LA Gerecitano JF A phase 1 dose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel proteasome inhibitor carfilzomib (PR-171) in patients with hematologic malignancies Clin Cancer Res 2009 15 7085 7091 19903785 10.1158/1078-0432.CCR-09-0822 PMC4019989

Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0. 2006 31 March, 2003 Available from http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf .

Durie BG Harousseau JL Miguel JS Blade J Barlogie B Anderson K International uniform response criteria for multiple myeloma Leukemia 2006 20 1467 1473 16855634 10.1038/sj.leu.2404284

Bladé J Samson D Reece D Apperley J Bjorkstrand B Gahrton G Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant Br J Haematol 1998 102 1115 1123 9753033 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x

Siegel D Wang M Martin T Infante J Kaufman JL Ranjangam K A phase 2 study of prolonged carfilzomib therapy in patients with multiple myeloma previously enrolled in carfilzomib phase 1 and 2 clinical trials [abstract] Blood 2012 120 Abstract 2962

Lee P Wong AF Burris HA Papadopoulos K Sausville EA Rosen PJ Updated results of a phase Ib/II study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed malignancies [abstract] J Clin Oncol 2010 28 8147

Yang J Wang Z Fang Y Jiang J Zhao F Wong H Pharmacokinetics, pharmacodynamics, metabolism, distribution, and excretion of carfilzomib in rats Drug Metab Dispos 2011 39 1873 1882 21752943 10.1124/dmd.111.039164

Vij R Siegel DS Jagannath S Jakubowiak AJ Stewart AK McDonagh K An open-label, single-arm, phase 2 study of single-agent carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have been previously treated with bortezomib Br J Haematol 2012 158 739 748 22845873 10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x PMC5818209

Nooka A Hematologic safety profile of single-agent carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma from four phase 2 studies [abstract 1515] Haematologica 2012 97 601

Singhal S Siegel D Martin T Vij R Wang M Jakubowiak A Integrated safety data from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM): an updated analysis [abstract] Blood 2011 118 Abstract 1876

Dimopoulos MA Terpos E Chanan-Khan A Leung N Ludwig H Jagannath S Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group J Clin Oncol 2010 28 4976 4984 20956629 10.1200/JCO.2010.30.8791

Chanan-Khan AA Kaufman JL Mehta J Richardson PG Miller KC Lonial S Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study Blood 2007 109 2604 2606 17138816 10.1182/blood-2006-09-046409

Jagannath S Durie BG Wolf JL Camacho ES Irwin D Lutzky J Extended follow-up of a phase 2 trial of bortezomib alone and in combination with dexamethasone for the frontline treatment of multiple myeloma Br J Haematol 2009 146 619 626 19622094 10.1111/j.1365-2141.2009.07803.x

Niesvizky R Bensinger W Martin T Alsina M Siegel D Gabrail N An update on the phase 1b/2 dose-escalation study of carfilzomib with lenalidomide and low-dose dexamethasone (CRd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (abstract 0295) Haematologica 2011 96 122

Jakubowiak AJ Dytfeld D Griffith KA Lebovic D Vesole DH Jagannath S A phase 1/2 study of carfilzomib in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone as a frontline treatment for multiple myeloma Blood 2012 120 1801 1809 22665938 10.1182/blood-2012-04-422683 PMC5162553

Supplementary Material

Click here for additional data file.

Click here for additional data file.

Click here for additional data file.

Click here for additional data file.

Click here for additional data file.

Click here for additional data file.

Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.