MedElevator
Войти в исследования Флавивирусная политрансфераза РНК: структура, функция и ингибиция.
Аннотация
Многие флавивирусы являются значительными человеческими патогенами. Плюс-стренд геном РНК флавивируса содержит 5-футовую конструкцию верхнего предела 1 (m(7)GpppAmG). Флавивирус кодирует одну метилтрансферазу (MTase), расположенную на N-терминальной части NS5 в зависимости от RNA полимеразы (RdRp). В этой связи мы рассматриваем последние достижения в нашем понимании механизмов пальца и последствий для развития наркотиков. NS5 MTase катализирует как гунанин N7 и рибоза 2-OH метилации во время формирования вирусных колпаков. Репрезентативный флавирус MTases, от денге, желтой лихорадки и вируса Западного Нила (WNV), последовательно генерирует GpppA ≥ m(7)GpppA β m(7)GpppAm. Несмотря на существование двух различных видов деятельности по метилированию, кристаллические структуры флавивируса MTases продемонстрировали наличие единого связующего участка для С-аденозил-Л-метионина (САМ), донора метила. Этот вывод свидетельствует о том, что субстрат GpppA-RNA должен быть перестроен для принятия групп N7 и 2'O метила из SAM в ходе последовательных реакций. Дальнейшие исследования показали, что для метилирования гунанина N7 на цоколь и реберки 2'-OH на первом транскрибированном нуклеотиде требуются отдельные элементы РНК. Энзимы мутантов с различными дефектами метилирования могут дополнять друг друга in vitro, демонстрируя, что отдельные молекулы фермента могут независимо катализировать два метилирования в vitro. В контексте инфекционного вируса дефекты как метила, так и дефекта только в метилации N7 являются смертельными для ВНВ. Однако вирусы, поврежденные только при 2-O метилации, смягчаются и могут защитить мышей от более позднего вызова WNV диких типов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что деятельность по метилированию N7 имеет важное значение для жизненного цикла ВНВ и, таким образом, метилпереносаза представляет собой новую и многообещающую цель для флавирусной терапии.
Название и аннотация на языке оригинала
Flavivirus RNA cap methyltransferase: structure, function, and inhibition.
Many flaviviruses are significant human pathogens. The plus-strand RNA genome of a flavivirus contains a 5' terminal cap 1 structure (m(7)GpppAmG). The flavivirus encodes one methyltransferase (MTase), located at the N-terminal portion of the NS5 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Here we review recent advances in our understanding of flaviviral capping machinery and the implications for drug development. The NS5 MTase catalyzes both guanine N7 and ribose 2'-OH methylations during viral cap formation. Representative flavivirus MTases, from dengue, yellow fever, and West Nile virus (WNV), sequentially generate GpppA → m(7)GpppA → m(7)GpppAm. Despite the existence of two distinct methylation activities, the crystal structures of flavivirus MTases showed a single binding site for S-adenosyl-L-methionine (SAM), the methyl donor. This finding indicates that the substrate GpppA-RNA must be repositioned to accept the N7 and 2'-O methyl groups from SAM during the sequential reactions. Further studies demonstrated that distinct RNA elements are required for the methylations of guanine N7 on the cap and of ribose 2'-OH on the first transcribed nucleotide. Mutant enzymes with different methylation defects can trans complement one another in vitro, demonstrating that separate molecules of the enzyme can independently catalyze the two cap methylations in vitro. In the context of the infectious virus, defects in both methylations, or a defect in the N7 methylation alone, are lethal to WNV. However, viruses defective solely in 2'-O methylation are attenuated and can protect mice from later wild-type WNV challenge. The results demonstrate that the N7 methylation activity is essential for the WNV life cycle and, thus, methyltransferase represents a novel and promising target for flavivirus therapy.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.