MedElevator
Войти в исследования Широкое структурное изменение белка в конверте вируса денге, вызванное настроенной ионной прочностью: конформационный и энергетический анализ.
Аннотация
Денге превратился в глобальную угрозу для здоровья населения, в результате чего ежегодно происходит более 100 миллионов случаев инфицирования; до настоящего времени не существует ни конкретной вакцины, ни какого-либо противовирусного препарата. Структуры конверта (E) белков четырех известных серотипов вируса денге (DENV) уже известны, но нет достаточных молекулярных деталей их структурного поведения в растворе в различных экологических условиях, в которых передаются DENV, от пищеварительного тракта комара до его воспроизведения внутри клетки. Такие подробные знания приобретают важное значение из-за многофункционального характера белка Е: он служит посредником в ранних событиях при входе в клетки, через рецептор эндоцитоз, и, будучи белком второго сорта, принимает определенное участие в процессе мембранного синтеза. Предлагаемый механизм борьбы с инфекцией утверждает, что после значительных изменений в конформации, главным образом относительной конфигурации ее трех областей, при низком уровне pH E гомодимеры разъединяются и всаживаются в эндосомную липидную мембрану. В этой работе мы используем всеатомные эксплицитные модели молекулярной динамики для определения термодинамики в том смысле, что белки Е подвергаются значительным структурным изменениям, например в процессе снижения pH. Мы изучаем структурное поведение мономера белка Е при кислотном растворе pH различной ионной силы. Широкое моделирование проводится с использованием всех остатков гистидина в его полной протонированной форме при четырех различных ионных сильных сторонах. Результаты подробно анализируются с точки зрения структуры и энергии, а виртуальные движения белков описываются с помощью анализа основных компонентов. В качестве основного результата мы обнаружили, что при кислотном pH и физиологической ионной прочности белок E претерпевает серьезные структурные изменения; при более низких или более высоких ионных сильных сторонах кристаллическая структура в основном поддерживается вдоль всех обширных симуляций. С другой стороны, при базовом pH, когда все гистидиновые остатки находятся в непротонированной форме, структура белка очень стабильна для ионовых сильных сторон в диапазоне от 0 до 225 мМ. Поэтому наши выводы подтверждают гистидины, которые представляют собой горячие точки, вызывающие изменения конфигурации белка Е в кислотном pH, и создают дополнительную мотивацию для разработки новых идей для конструирования антивирусного соединения.
Название и аннотация на языке оригинала
Extensive structural change of the envelope protein of dengue virus induced by a tuned ionic strength: conformational and energetic analyses.
The Dengue has become a global public health threat, with over 100 million infections annually; to date there is no specific vaccine or any antiviral drug. The structures of the envelope (E) proteins of the four known serotype of the dengue virus (DENV) are already known, but there are insufficient molecular details of their structural behavior in solution in the distinct environmental conditions in which the DENVs are submitted, from the digestive tract of the mosquito up to its replication inside the host cell. Such detailed knowledge becomes important because of the multifunctional character of the E protein: it mediates the early events in cell entry, via receptor endocytosis and, as a class II protein, participates determinately in the process of membrane fusion. The proposed infection mechanism asserts that once in the endosome, at low pH, the E homodimers dissociate and insert into the endosomal lipid membrane, after an extensive conformational change, mainly on the relative arrangement of its three domains. In this work we employ all-atom explicit solvent Molecular Dynamics simulations to specify the thermodynamic conditions in that the E proteins are induced to experience extensive structural changes, such as during the process of reducing pH. We study the structural behavior of the E protein monomer at acid pH solution of distinct ionic strength. Extensive simulations are carried out with all the histidine residues in its full protonated form at four distinct ionic strengths. The results are analyzed in detail from structural and energetic perspectives, and the virtual protein movements are described by means of the principal component analyses. As the main result, we found that at acid pH and physiological ionic strength, the E protein suffers a major structural change; for lower or higher ionic strengths, the crystal structure is essentially maintained along of all extensive simulations. On the other hand, at basic pH, when all histidine residues are in the unprotonated form, the protein structure is very stable for ionic strengths ranging from 0 to 225 mM. Therefore, our findings support the hypothesis that the histidines constitute the hot points that induce configurational changes of E protein in acid pH, and give extra motivation to the development of new ideas for antivirus compound design.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.