DOI 10.1021/acsinfecdis.9b00296
Кальциум Ионы непосредственно взаимодействуют с эболой-вирусным фузидом для содействия структурно-функциональному изменению, которое усиливает инфекцию.
Аннотация
Болезнь, вызванная вирусом Эболы, является серьезной проблемой для здоровья людей во всем мире, учитывая ее периодические случаи, высокую летальность и отсутствие утвержденных терапевтических средств. Некоторые лекарственные средства, которые изменяют внутриклеточный кальций, особенно эндолисосомы, как оказалось, препятствуют инфицированию вирусом Эбола; однако основополагающий механизм неизвестен. Здесь мы представляем доказательства того, что заирская эболавирусная инфекция поощряется в присутствии кальция в результате прямого взаимодействия кальция с синтезовым пептидом (ПФ) ИСОВ. Мы идентифицируем остатки гликпротеина D522 и E540 в FP как функционально важные для взаимодействия EBOV с кальциями. Мы показываем, что, используя спектроскопические и биофизические анализы, взаимодействие пептида синтеза с ионами Ca2+ приводит к заказу липидов в центральной мембране во время синтеза мембраны, и эти изменения поощряются при низком pH и могут быть связаны с инфекцией. Мы далее демонстрируем с помощью круговой спектроскопии дихроизма, что взаимодействие кальция с синтезовым пептидом стимулирует α-геличную структуру синтеза пептида — изменение конформации, которое усиливает синтез мембраны, как было подтверждено с использованием функциональных оценок мембранного синтеза. Это исследование показывает, что кальций непосредственно направлен на синтез вируса Эбола и влияет на его соответствие. Поскольку эти остатки в значительной степени сохраняются на территории Филовириды, воздействие кальция на синтез, а затем и на инфекцию является ключевым взаимодействием, которое может быть использовано для разработки стратегий защиты от инфекции Эбола. Этот механистический анализ дает основания для использования уже утвержденных УЛХ лекарственных препаратов, содержащих кальций, в качестве средств лечения против Эболы и позволяет продолжить разработку новых лекарственных средств для борьбы с этим вирусом.
Название и аннотация на языке оригинала
Calcium Ions Directly Interact with the Ebola Virus Fusion Peptide To Promote Structure-Function Changes That Enhance Infection.
Ebola virus disease is a serious global health concern given its periodic occurrence, high lethality, and the lack of approved therapeutics. Certain drugs that alter intracellular calcium, particularly in endolysosomes, have been shown to inhibit Ebola virus infection; however, the underlying mechanism is unknown. Here, we provide evidence that Zaire ebolavirus (EBOV) infection is promoted in the presence of calcium as a result of the direct interaction of calcium with the EBOV fusion peptide (FP). We identify the glycoprotein residues D522 and E540 in the FP as functionally critical to EBOV's interaction with calcium. We show using spectroscopic and biophysical assays that interactions of the fusion peptide with Ca2+ ions lead to lipid ordering in the host membrane during membrane fusion, and these changes are promoted at low pH and can be correlated with infectivity. We further demonstrate using circular dichroism spectroscopy that calcium interaction with the fusion peptide promotes α-helical structure of the fusion peptide, a conformational change that enhances membrane fusion, as validated using functional assays of membrane fusion. This study shows that calcium directly targets the Ebola virus fusion peptide and influences its conformation. As these residues are highly conserved across the Filoviridae, calcium's impact on fusion, and subsequently infectivity, is a key interaction that can be leveraged for developing strategies to defend against Ebola infection. This mechanistic insight provides a rationale for the use of calcium-interfering drugs already approved by the FDA as therapeutics against Ebola and enables further development of novel drugs to combat the virus.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.