Нацеливание белков FoxO вызывает литикальное восстановление KSHV для лечения первичной эфлуационной лимфомы.

Связанный с саркомой герпесвирус (KSHV) — онкогенный вирус, состоящий как из скрытых, так и из литических жизненных циклов. Первичная эффекция лимфома (PEL) — агрессивная лимфома рода B-клеток, которая в основном скрытно заражена KSHV. Скрытая инфекция KSHV устойчива и создает препятствие для уничтожения клеток опухоли. Как и стратегия "шок и убийство", направленная на ликвидацию латентного резервуара ВИЧ, методы, которые вызывают вирусный литикальный реактив в опухоли, скрыто зараженной вирусами, представляют собой уникальную антинеопластическую стратегию, поскольку она потенциально может повысить специфичность цитотоксичности в раке. Вдохновленные этой концепцией, мы предложили, чтобы введение KSHV-литического восстановления из запоздалости могло стать потенциальной терапевтической хитростью для рака, связанного с KSHV. Окисляющий стресс, клиническая характеристика PEL, является одним из наиболее заметных движущих факторов возобновления KSHV. Парадоксально, но мы обнаружили, что пероксид водорода (H2O2) вызывает сильное цитотоксичное воздействие на KSHV-отрицательное, а не на KSHV-положительные клетки В в зависимости от дозы. Механистически мы определили протеин в форкхедовом ящике O1 (FoxO1) и FoxO3 как безотзывные антиоксидантные защитные гены, и оба из них регулируются скрытыми инфекциями KSHV, которые имеют важное значение для рекламируемой ROS скайнгинга в KSHV-позитивных клетках B лимфомы. Фармакологические ингибиции или функциональные сбои либо FoxO1, либо FoxO3 достаточны для снижения способности к антиоксидантам и, следовательно, повышают уровень внутриклеточной ROS, который еще больше меняет KSHV с запоздалого на активный литический воспроизведение в клетках PEL, что приводит к огромной смерти клеток как в vitro, так и в vivo. Кроме того, повышенный уровень ROS, подавляющий белки FOxO, еще больше привлекает клетки PEL к апоптозу, вызванному ROS. Поэтому наше исследование продемонстрировало, что литическое восстановление KSHV путем ограничения протеинов FoxO является перспективным терапевтическим подходом для PEL, который можно было бы распространить и на другие связанные с вирусом заболевания.