MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.antiviral.2022.105251
Цинарин блокирует воспроизведение вируса Эбола, противодействуя VP35 ингибированию производства интерферона-беты.
Аннотация
Вирус Эбола (ЭБОВ) является одним из самых смертоносных инфекционных агентов, чья летальность связана с способностью эффективно обойти врожденную антивирусную реакцию хозяина. EBOV многофункциональный протеин VP35 играет важную роль в вирусном воспроизведении как в качестве кофактора полимеразы, так и в качестве интерферона (IFN) антагониста. Скрывая несамодельную 5-pp dsRNA от клеточного рецептора RIG-I, VP35 предотвращает его активацию и препятствует производству IFN-β. Блокирование взаимодействия VP35-dsRNA и подавление IFN-β является подтвержденной целью. Мы просмотрели библиотеку природных экстрактов и обнаружили, что цинарин ингибирует связывание dsRNA-VP35 со значением IC50 8,5 мкм. Он возвращает EBOV VP35 к блокированию производства IFN-β, в то время как сам по себе он не стимулирует производство IFN. Эксперименты по допингу показывают, что молекула может связываться с концом кармана VP35 C-terminal Interferon Inhibitory (IID), и дифференциальное сканирование фторометрии подтверждает, что цинарин взаимодействует с VP35-IID с KD 12 мкМ. Цинарин был дополнительно опробован в минигеноме EBOV, но не сдерживал кофакторную активность VP35. При оценке в ходе испытания IFN-приемлемых A549 клеток с EBOV, изолируемых от вспышки в Западной Африке в 2014 году, цинарин смог остановить вирусное воспроизведение с значением ЭК50 9,1 мкМ, не демонстрируя значительной цитотоксичности. Наши результаты показывают, что шифрование блокирует EBOV, действуя непосредственно на VP35 и подрывая его функцию IFN антагонизм, но не кофакторную функцию, и как таковой идентифицирует первый ингибитор EBOV с этим способом действия.
Название и аннотация на языке оригинала
Cynarin blocks Ebola virus replication by counteracting VP35 inhibition of interferon-beta production.
Ebola virus (EBOV) is one of the deadliest infective agents whose lethality is linked to the ability to efficiently bypass the host's innate antiviral response. EBOV multifunctional protein VP35 plays a major role in viral replication both as polymerase cofactor and interferon (IFN) antagonist. By hiding the non-self 5'-ppp dsRNA from the cellular receptor RIG-I, VP35 prevents its activation and inhibits IFN-β production. Blocking VP35-dsRNA interaction and IFN-β suppression is a validated drug target. We screened a library of natural extracts and found that cynarin inhibits dsRNA-VP35 binding with an IC50 value of 8.5 μM. It reverts the EBOV VP35 inhibition of IFN-β production, while it does not induce IFN production by itself. Docking experiments suggest that the molecule can bind on the end-capping pocket of VP35 C-terminal Interferon Inhibitory domain (IID), and differential scanning fluorimetry confirmed that cynarin interacts with VP35-IID with a KD of 12 μM. Cynarin was further tested in an EBOV minigenome assay but did not inhibit VP35 polymerase cofactor activity. When evaluated during challenge of IFN-susceptible A549 cells with EBOV isolate derived from the 2014 West African outbreak, cynarin was able to inhibit viral replication with an EC50 value of 9.1 μM, showing no significant cytotoxicity. Our findings show that cynarin blocks EBOV replication by acting directly on VP35 and subverting its IFN antagonism function but not cofactor function, and as such identify the first EBOV inhibitor with this mode of action.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.