Скачать полный оригинал PDF с иллюстрациями
62
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
шинстве стран мира со средней частотой 2,2–3,4 случая на
100 000 населения в год и дебютирующее преимуществен-
но в молодом возрасте [1, 2]. За последние десятилетия
терапия РС достигла определенных успехов, связанных с
Введение
Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание
центральной нервной системы, распространенное в боль-
Прогрессирующая мультифокальная
лейкоэнцефалопатия
как осложнение лечения
препаратами, изменяющими
течение рассеянного склероза
М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
В обзоре дается современное представление о патогенезе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) – тяжелой и потенци -
ально фатальной формы многоочагового поражения белого вещества головного мозга. Анализируются сведения о частоте ее развития у пациентов
с рассеянным склерозом, которые получают препараты, изменяющие течение заболевания. Подробно изложены алгоритмы оптимизации рисков раз-
вития ПМЛ у этой категории пациентов с рассеянным склерозом. Обобщены данные о наиболее значимых биомаркерах развития ПМЛ. Кратко описан
первый зафиксированный случай развития ПМЛ в России.
Ключевые слова: рассеянный склероз, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, препараты, изменяющие течение
рассеянного склероза, натализумаб, стратификация риска.
Адрес для корреспонденции: 125367, Москва, Волоколамское ш., д. 80. ФГБНУ НЦН. E-mail: lysogorskaya@neurology .ru.
Лысогорская Е.В.
Для цитирования: Захарова М.Н., Лысогорская Е.В., Иванова М.В., Кочергин И.А., Коржова Ю.Е. Прогрессирующая мульти-
фокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Анналы
клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(4): 62–66.
DOI: 10.25692/ACEN.2018.4.9
Progressive multifocal leukoencephalopathy
as a complication of disease-modifying treatment
of multiple sclerosis
Marya N. Zakharova, Elena V. Lysogorskaia, Marya V. Ivanova, Ivan V. Kochergin, Yulia E. Korzhova
Research Сenter of Neurology, Moscow, Russia
The review provides modern understanding of the pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a severe and potentially fatal form
of multiple-lesion disorder of the brain white matter. Information about the frequency of its development in patients with disease-modifying treatment of multiple
sclerosis is analyzed. The algorithms of optimization of PML risks in this category of patients with multiple sclerosis are described in detail. Summarized are
the data on most significant PML biomarkers, the search for which is currently under way in many centers across the world. The first case of PML in Russia
is briefly described.
Keywords: multiple sclerosis, progressive multifocal leukoencephalopathy, DMT, natalizumab, risk stratification.
For correspondence: 125367, Russia, Moscow, V olokolamskoye sh., 80, Research Center of Neurology. E-mail: lysogorskaya@neurology.ru.
Lysogorskaia E.V .
For citation: Zakharova M.N., Lysogorskaia E.V ., Ivanova M.V ., Kochergin I.A., Korzhova Yu.E. [Progressive multifocal leukoencephalopathy
as a complication of disease-modifying treatment of multiple sclerosis]. Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12(4): 62–66. (In Russ.)
DOI: 10.25692/ACEN.2018.4.9
63
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
контроля, приводящее к реактивации вируса, изменению
вирусной ДНК и проникновению вируса в ЦНС. Г еном
JCV содержит некодируемый контролирующий участок
(NCCR – noncoding control region) и участок капсида ви-
руса VP1, подверженные мутациям и генетическим пере-
стройкам. На фоне иммуносупрессии геном JCV изме-
няется вследствие перегруппировки NCCR и мутаций
VP1-области, и в таком состоянии вирус способен прони-
кать через гематоэнцефалический барьер [18]. Кроме того,
значительную роль в виремии, активации JCV и развитии
ПМЛ, по-видимому , играют В-клетки и CD34 + клетки-
предшественники, являясь резервуаром для JCV [19].
Клиническая картина и постановка диагноза
Симптомы ПМЛ включают острое снижение когнитивных
функций, зрительные нарушения, атаксию, нарушение
речи, мышечную слабость [20]. На ранней стадии актива-
ции вируса ПМЛ может протекать бессимптомно. ПМЛ
имеет характерную нейровизуализационную картину , что
позволяет заподозрить диагноз и подтвердить его путем
выделения ДНК вируса из цереброспинальной жидкости.
По информации, представленной официально на сере-
дину 2015 г ., 62 (10,9%) из 566 подтвержденных случаев
натализумаб-ассоциированной ПМЛ в момент постанов-
ки диагноза протекали клинически асимптомно и были
выявлены на основе данных МРТ [21]. Выживаемость па-
циентов с ПМЛ в случае постановки диагноза до проявле-
ния ее симптомов была выше по сравнению с пациента-
ми, у которых диагностирована симптомно протекающая
ПМЛ (95% vs 74%) [22].
Иммуносупрессивные препараты и риск ПМЛ
До эпидемии СПИД ПМЛ считалось редким осложнением
у пациентов среднего и пожилого возраста с миелолимфо-
пролиферативными заболеваниями и туберкулезом [23].
В 1990-х гг . в связи с ростом ВИЧ-инфекции заболевае-
мость ПМЛ выросла в 5 раз и составила 0,5:100 000 человек
в популяции [24]. Кроме того, проведенные исследования
показали, что высокоактивная антиретровирусная терапия
значительно снизила активность вируса ВИЧ, что нельзя
сказать о JCV – частота ПМЛ существенно не изменилась и
составляет 5% среди ВИЧ-инфицированных лиц [24].
Около 2005 г . началась «новая эра» ПМЛ – случаи заболе-
вания у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, РС
и после трансплантации органов, получающих лечение
препаратами агрессивной иммуносупрессии (глюкокор-
тикостероиды, пуриновые аналоги, алкилирующие соеди-
нения, моноклональные антитела). Заболеваемость ПМЛ
у этих пациентов колеблется от 0,4 до 4 на 100 000 чело-
век [25–27]. Описаны случаи развития ПМЛ у пациентов,
страдающих системными аутоиммунными заболеваниями
и получающих терапию ритуксимабом [28, 29].
Случаи ПМЛ описаны также у пациентов с РС, получаю-
щих некоторые виды терапии ПИТРС. На фоне терапии
ПИТРС может наблюдаться ПМЛ у пациентов, получаю-
щих натализумаб, финголимод и диметилфумарат .
На 1 марта 2018 г . зарегистрировано 763 случая натализу-
маб-ассоциированной ПМЛ у больных РС; средняя частота
ПМЛ у пациентов с РС, получающих терапию натализума-
бом, составляет 4,2 на 1000 пациентов [30].
применением препаратов, изменяющих течение рассеян-
ного склероза (ПИТРС), а также с проведением большого
числа исследований патогенеза этого заболевания и поиска
новых подходов к его лечению [3–9]. Однако достижения
в области терапии РС сопряжены с развитием ряда побоч-
ных эффектов, иногда тяжелых и жизнеугрожающих, таких
как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефало-
патия (ПМЛ).
Историческая справка
ПМЛ – прогрессирующее демиелинизирующее заболе-
вание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное
реактивацией существующего в латентном состоянии JC-
вируса; такая реактивация происходит обычно при имму-
нодефицитных состояниях.
Первые случаи ПМЛ были описаны в 1930 г . немецким па-
тологоанатомом J. Halervorden [10]. Однако ПМЛ не была
признана самостоятельным заболеванием до 1950-х гг .,
пока K.E. Astrom с коллегами не выделили уникальные
патологические особенности ПМЛ, включающие демиели-
низацию в сочетании с гигантскими астроцитами и нали-
чием аномальных ядер у олигодендроцитов [11]. Несколь-
ко лет спустя использование электронной микроскопии
позволило обнаружить вирусные частицы в увеличенных
ядрах инфицированных олигодендроцитов [12, 13]. Затем
неоднократно проводились попытки изолировать вирус, но
только в 1971 г . B.L. Padgett впервые выделил вирус из мно-
голетних клеточных культур глиальных клеток с исполь-
зованием экстрактов головного мозга от пациента John
Cunningham, умершего от ПМЛ [14]. Данный эксперимент
продемонстрировал связь между наличием вируса и разви-
тием заболевания. Г еном вируса, названного по инициалам
пациента JCV , был секвенирован в 1984 г .: установлено, что
JCV является ДНК-содержащим вирусом семейства папо-
вавирусов [15]. Совпадением стал тот факт , что в это же
время аналогичный по структуре вирус, также названный
по инициалам пациента (BKV), был выделен из образцов
мочи больного, перенесшего трансплантацию почки [16].
Этиология и патогенез
Основной мишенью JCV в ЦНС являются олигодендроци-
ты (серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А-рецептор на
поверхности глиальных клеток). JCV вызывает массивную
демиелинизацию нервных волокон за счет лизиса олиго-
дендроцитов. Первичное инфицирование JCV , вероятно,
происходит через дыхательную систему или желудочно-
кишечный тракт и протекает бессимптомно. В дальнейшем
вирус может персистировать в мочевыделительной систе-
ме, костном мозге, миндалинах и селезенке.
Доля серопозитивных лиц в возрасте до 10 лет составляет
менее 10%, в дальнейшем она стремительно увеличивается
и в подростковом возрасте составляет 50–60%, продолжая
постепенно нарастать с возрастом. К 70 годам 70–80% лю-
дей являются серопозитивными к JCV [17]. Доля серопо-
зитивных индивидов среди пациентов с РС не отличает-
ся от таковой в общей популяции и составляет в среднем
55–60%. Считается, что большая часть населения встреча-
лась с JCV , и серонегативность отражает эффективный им-
мунный контроль в отношении JCV [17].
Основными механизмами возникновения ПМЛ у паци-
ентов с JCV-инфекцией являются нарушение иммунного
64
Т ом 12 № 4 2018
www .annaly-nevrologii.com
После сообщения о первых случаях развития ПМЛ на фоне
терапии натализумабом были проведены наблюдательные
программы, позволившие разработать алгоритм оптими-
зации риска ПМЛ у пациентов с РС. Алгоритм основан на
3 факторах: длительности терапии натализумабом, нали-
чии и количестве AJCV и предшествующей иммуносупрес-
сивной терапии [34].
В настоящее время приняты обновленные рекомендации
Европейского медицинского агентства по стратификации
риска ПМЛ у пациентов с РС, получающих терапию ната-
лизумабом [30] (табл. 1).
При отсутствии информации об АJCV у пациента рекомен-
довано пользоваться данными Европейского медицинско-
го агентства 2016 г . В соответствии с ними при отсутствии
предшествующей терапии иммуносупрессантами и неиз-
вестном АJCV риск ПМЛ составляет при длительности те-
рапии до 12 мес 0,1, 12–24 мес – 0,6, в течение 3-го года
терапии – 2, 4-го – 4, 5-го – 5, 6-го – 6 [21].
Исходя из приведенных выше данных в настоящее время
разработаны следующие клинические рекомендации по
ведению пациентов с РС, получающих терапию натализу-
мабом:
1. До начала терапии натализумабом необходимо опреде-
лить АJCV , иммунный статус (число лимфоцитов), де-
тально выяснить анамнез предшествующей терапии РС и
ее сроки, в первую очередь факт применения имунносу-
прессантов и других ПИТРС, выполнить МРТ головного
мозга за 3 мес до начала терапии и оценить возможность
проведения регулярной МРТ (1 раз в 3–6 мес).
2. При отсутствии АJCV в течение всего времени приема
натализумаба рекомендовано проведение МРТ головно-
го мозга с контрастом ежегодно и определение АJCV 1 раз
в 6 мес для исключения сероконверсии.
3. У серопозитивных пациентов при отсутствии иммуно-
супрессии в анамнезе и сроках терапии натализумабом до
2 лет рекомендованная частота выполнения МРТ с кон-
трастированием – 1 раз в год (титр антител в течение это-
го срока можно не определять).
4. Серопозитивным пациентам при отсутствии иммуно-
супрессии в анамнезе, получающим натализумаб более
2 лет , для определения частоты выполнения МРТ реко-
мендовано ориентироваться на AJCV . В случае низкого
AJCV (0,9 и менее) МРТ выполняется 1 раз в год, а опре-
деление AJCV – 1 раз в 6 мес. При других значениях AJCV
МРТ с контрастированием выполняется ежегодно, но
МРТ по сокращенному протоколу , включающему режимы
На фоне лечения финголимодом описано 15 случаев ПМЛ,
а среди пациентов, получающих диметилфумарат , – 5 слу-
чаев. Все указанные пациенты при этом не получали ранее
терапию натализумабом [31].
Финголимод и натализумаб назначаются в качестве
ПИТРС в случае неэффективности терапии препаратами
так называемой «первой линии» (интерферон β-1b, интер-
ферон β-1а, глатирамера ацетат , диметилфумарат , терифлу-
номид), а также могут быть назначены сразу при агрессив-
ном и высокоактивном течении РС [32].
Диметилфумарат относят к пероральным препаратам «пер-
вой линии» ПИТРС. Он рекомендован пациентам с плохой
переносимостью препаратов интерферонов-β или глатира-
мера ацетата, а также пациентам с недостаточным ответом
на терапию ПИТРС «первой линии», но не удовлетворяю-
щих по клиническим и радиологическим характеристикам
болезни критериям для назначения «второй линии» препа-
ратов ПИТРС [32].
Общими противопоказаниями к терапии диметилфума-
ратом, финголимодом и натализумабом являются актив-
ные злокачественные новообразования, за исключением
базальноклеточного рака кожи, возраст моложе 18 лет и
старше 65 лет , беременность и лактация, а также гипер-
чувствительность к данным препаратам или их компонен-
там. Кроме того, натализумаб противопоказан пациентам,
имеющим повышенный риск развития оппортунисти-
ческих инфекций, включая больных с поражениями им-
мунной системы, т .е. пациентам, получающим иммуносу-
прессанты, например, митоксантрон или циклофосфамид,
ВИЧ-инфицированным и т .д.
Среди факторов риска ПМЛ у пациентов, получающих
диметилфумарат , необходимо также отметить снижение
числа лимфоцитов [33]. Абсолютным фактором риска
ПМЛ является длительная (более 6 мес) лимфопения менее
500 клеток в 1 мкл, относительным фактором риска – лим-
фопения 500–800 клеток в 1 мкл. При выявлении длитель-
ной текущей лимфопении рекомендовано проведение МРТ
головного мозга 1 раз в 6 мес, титр антител к JCV (AJCV)
в этом случае неинформативен.
Стратификации риска ПМЛ при приеме натализумаба
С целью оценки риска развития ПМЛ у пациентов, полу-
чающих натализумаб, разработан и постоянно пересматри-
вается протокол стратификации риска.
Т аблица 1. Стратификация риска ПМЛ у пациентов с РС, получающих терапию натализумабом [30]
T able 1. Stratification of PML risk in patients with natalizumab treatment [30]
Длительность терапии, мес /
Duration of therapy, months
Нет приема иммуносупрессивной терапии в анамнезе /
No history of immunosuppressive therapу После иммуносупрессивной терапии /
After immunosuppressive therapyАJCV≤0,9 АJCV 0,9–1,5 АJCV>1,5
1–12 0,01 (0,00–0,004) 0,1 (0,0–0,2) 0,2 (0,0–0,5) 0,4
13–24 0,06 (0,00–0,16) 0,3 (0,0–0,6) 1,0 (0,3–1,7) 0,5
25–36 0,2 (0,0–0,4) 0,8 (0,1–1,6) 2,8 (1,5–4,1) 3,9
37–48 0,4 (0,0–1,1) 2,1 (0,2–4,0) 7,1 (4,6–9,5) 8,8
49–60 0,5 (0,0–1,3) 2,4 (0,2–4,7) 8,2 (5,0–11,3) 8,8
61–72 0,6 (0,0–1,6) 3,0 (0,2–5,9) 10,2 (5,7–14,7) 5,6
65
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
рующих L-селектин, по сравнению с пациентами с РС, не
получающими терапию, и здоровыми добровольцами [39,
40]. Снижение уровня L-селектина на поверхности акти-
вированных Т-клеток препятствует их возвращению в пе-
риферические лимфатические узлы. Значительное сниже-
ние доли CD4 + Т-клеток, экспрессирующих CD62L, было
ассоциировано с более высоким риском развития ПМЛ
[39, 40]. В то же время результаты других исследований
ставят под сомнение надежность применения L-селектина
в качестве биомаркера ПМЛ [41]. Т акже в роли маркера
рассматриваются субпопуляции клеток CD34 + и CD19 +, в
которых, по данным некоторых исследований, отмечается
повышенная вирусная нагрузка JCV на фоне терапии на-
тализумабом [19]. Однако ни один из вышеуказанных по-
тенциальных биомаркеров еще не применяется в клиниче-
ской практике.
Несмотря на то что большинство случаев ПМЛ зарегистри-
ровано на фоне терапии натализумабом, есть сообщения
о развитии ПМЛ у пациентов с РС спустя месяц и более
после прекращения лечения. Т ак, из 566 подтвержденных
случаев ПМЛ по состоянию на середину 2015 г ., данные
о сроке ее начала известны для 555 случаев (98%). При этом
13% из них развились более чем через 4 нед после послед-
ней инфузии препарата [21]. Известно, что ПМЛ может
развиться после прекращения терапии натализумабом без
признаков ее наличия на момент отмены терапии. В связи
с этим обычно рекомендуется продолженный мониторинг
состояния пациента в течение 6 мес после отмены препа-
рата, при этом целесообразно информировать пациента
о возможных рисках и проводить МРТ с контрастировани-
ем при необходимости в течение 6 мес после прекращения
терапии натализумабом.
В начале 2018 г . в Перми был зафиксирован первый случай
развития ПМЛ в России у пациента с РС, получающего ле-
чение натализумабом [42]. Исход данного случая оказался
летальным, что было связано с рядом факторов, в первую
очередь, с недостаточной информированностью пациента
и его семьи о рисках побочных эффектов на фоне полу-
чаемых препаратов и низкой приверженностью пациента
соблюдению врачебных рекомендаций. Описанные выше
особенности развития ПМЛ и анализ указанного случая
[42] демонстрирует необходимость строгого выполнения
рекомендаций Европейского медицинского агентства по
оптимизации риска ПМЛ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare that there is no conflict of interest.
T2, FLAIR и DWI, – 1 раз в 6 мес при AJCV<1,5 и каждые
3 мес при AJCV>1,5.
5. Пациентам, ранее получавшим иммуносупрессанты
при терапии более 2 лет , ежегодно выполняется МРТ с
контрастированием, МРТ по сокращенному протоколу ,
включающему режимы T2, FLAIR и DWI, – каждые 6 мес
при AJCV<1,5 и каждые 3 мес при AJCV>1,5.
6. При подозрении на ПМЛ после выполнения МРТ для
ранней диагностики асимптомного течения рекомендо-
вано определение ДНК JCV в цереброспинальной жид-
кости [21].
Т аким образом, основными подходами по оптимизации
риска развития ПМЛ является определение АJCV , а также
мониторинг МРТ головного мозга. Кроме того, активно
проводится поиск альтернативных биомаркеров, чувстви-
тельных к определению риска ПМЛ у разных категорий
пациентов.
В недавнем исследовании [35] авторы предположили, что
отношение CD4 +/CD8+ Т-клеток может явиться биомар-
кером риска ПМЛ при лечении натализумабом. Обнаруже-
на корреляция между титром АJCV , числом лейкоцитов и
лимфоцитов [36]. Число лейкоцитов и лимфоцитов увели-
чивалось на фоне лечения натализумабом, в то время как
уровень CD3+ и CD4+ снижался, а уровень CD8 + оставался
без изменений. Отмечено, что отношение CD4+/CD8+ сни-
жается в течение длительной (2 года и более) терапии на-
тализумабом, а у пациентов с ПМЛ данное отношение уве-
личивается пропорционально титру АJCV . Т аким образом,
повышение отношения CD4+/CD8+ у пациентов, получаю-
щих натализумаб, может являться сигналом о повышенном
риске развития ПМЛ [36].
Т акже возможным маркером риска ПМЛ является уровень
антигена CD11a (α-цепь лимфоцитарного функционально-
го антигена 1) на CD4 + и CD8 + Т-клетках, снижение экс-
прессии которых через 2 года терапии натализумабом ассо-
циируется с повышением частоты дебюта ПМЛ [37].
В качестве предиктора ПМЛ активно рассматривается
маркер CD62L (L-селектин) – молекула клеточной ад-
гезии, присутствующая на мембранах Т-лимфоцитов.
L-селектин играет важную роль в инициации каскада адге-
зии и роллинге лейкоцитов вдоль эндотелия сосудов [38].
При РС повышается уровень растворимых форм селек-
тинов в крови и цереброспинальной жидкости. Недавно
было показано, что при терапии натализумабом у паци-
ентов снижается численность CD4 + T-клеток, экспресси-
1. Zavalishin I.A., Zakharova M.N. [Multiple sclerosis: results and perspectives
of the study]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 1982; 82(2):
161–167. (In Russ.)
2. Zavalishin I.A., Zakharova M.N., Zhuchenko T .D., Peresedova A.V . [Etiology
and pathogenesis of multiple sclerosis]. In: Zavalishin I.A., Golovkin V .I. (eds.)
Rasseyannyi skleros. Izbrannye voprosy teorii i praktiki [Multiple Sclerosis. Selected
issues of theory and practice]. Moscow: Ministry of Health of Russia, Research
center of neurology , RAMS, 2000: 537–579. (In Russ.)
3. Bisaga G.N., Kovalenko A.V ., Isayeva G.E. et al. [The use of mesenchymal
stem cells in optic atrophy in patients with multiple sclerosis: a pilot study]. An-
nals of clinical and experimental neurology 2017; 11(2): 26–31. (In Russ.)
4. Ryabtseva M.S., Negudova N.P ., Batuashvili T .A., Simutenko L.V . [Experi-
mental evaluation of bioequivalence of original and reproduced peptide prepa -
rations in multiple sclerosis]. Annals of clinical and experimental neurology 2018;
12(2): 39–44. (In Russ.)
5. V otintseva M.V ., Petrov A.M., Stolyarov I.D. [Drugs based on monoclonal an-
tibodies: the present and the future in the treatment of multiple sclerosis (based
on the materials of the 32nd Congress of the European Committee for the T reat-
ment and Research of Multiple Sclerosis – ECTRIMS)]. Annals of clinical and
experimental neurology 2017; 11(2): 83–88. (In Russ.)
6. Zakharova M.N., Logunov D.Yu., Kochergin I.A., Bakulin I.S. [Endogenous
retroviruses: from basic research to etiotropic therapy for multiple sclerosis]. An-
nals of clinical and experimental neurology 2015; 9(4): 49–53. (In Russ.)
7. Zakharova M.N. Lipid myelin. In: Multiple sclerosis. Selected questions of
theory and practice. In: Zavalishin I.A., Golovkin V .I. (eds.) Rasseyannyi skleros.
Izbrannye voprosy teorii i praktiki [Multiple Sclerosis. Selected issues of theory and
practice]. Moscow: Ministry of Health of Russia, Research center of neurology ,
RAMS, 2000: 69–96. (In Russ.)
8. Boyko A.N., Lash N.Yu., Sharanova S.N. et al. A comparative placebo-con -
trolled clinical trial of the efficacy and safety of glatiramer acetate 20 mg in
Список литературы/References
66
Т ом 12 № 4 2018
www .annaly-nevrologii.com
28. Asztely F ., Gilland E., Wattjes M.P ., Lycke J. Rituximab treatment did not
aggravate ongoing progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient
with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2015; 353: 155–157. DOI: 10.1016/j.
jns.2015.04.010. PMID: 25908254.
29. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A. et al. Progressive multifocal leu -
koencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report
of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports Project.
Blood 2009; 113: 4834–4840. DOI: 10.1182/blood-2008-10-186999. PMID:
19264918.
30. Ho P .R., Koendgen H., Campbell N. et al. Risk of natalizumab-associated
progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a
retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017; 16:
925–933. DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30282-X. PMID: 28969984.
31. Mills E.A., Mao-Draayer Y . Understanding progressive multifocal leukoen-
cephalopathy risk in multiple sclerosis patients treated with immunomodulato -
ry therapies: a bird’s eye view . Front Immunol 2018; 9: 138. DOI: 10.3389/fim -
mu.2018.00138. PMID: 29456537.
32. Gusev E.I., Gekht A.B. (eds.). Vserossiyskoye obshchestvo nevrologov. Klinich-
eskiye rekomendatsii. Rasseyannyy skleroz [Russian Society of Neurologists. Clini -
cal recommendations. Multiple sclerosis]. Moscow: Ministry of Health of Russia,
2018. 129 p. (In Russ.)
33. Motte J., Kneiphof J., Straßburger-Krogias K. et al. Detection of JC virus ar-
chetype in cerebrospinal fluid in a MS patient with dimethylfumarate treatment
without lymphopenia or signs of PML. J Neurol 2018; 265: 1880–1882. DOI:
10.1007/s00415-018-8931-7. PMID: 29948248.
34. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natalizumab-as -
sociated progressive multifocal leukoencephalopathy . N Engl J Med 2012; 366:
1870–1880. DOI: 10.1056/NEJMoa1107829. PMID: 22591293.
35. Carotenuto A., Scalia G., Ausiello F . et al. CD4/CD8 ratio during natalizum-
ab treatment in multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 2017; 309: 47–50.
DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.05.006. PMID: 28601287.
36. Iannetta M., Zingaropoli M.A., Bellizzi A. et al. Natalizumab affects T-cell
phenotype in multiple sclerosis: implications for JCV reactivation. PLoS One
2016; 11: e0160277. DOI: 10.1371/journal.pone.0160277. PMID: 27486658.
37. Jilek S., Mathias A., Canales M. et al. Natalizumab treatment alters the ex -
pression of T-cell trafficking marker LFA-1 α -chain (CD11a) in MS patients.
Mult Scler 2014; 20: 837–842. DOI: 10.1177/1352458513513208. PMID:
24258149.
38. Savage N.D., Harris S.H., Rossi A.G. et al. Inhibition of TCR-mediated shed-
ding of L-selectin (CD62L) on human and mouse CD4+ T cells by metallopro -
teinase inhibition: analysis of the regulation of Th1/Th2 function. Eur J Immunol
2002; 32: 2905–2914. DOI: 10.1002/1521-4141(2002010)32:10<2905::AID-IM-
MU2905>3.0.CO;2-6. PMID: 12355444.
39. Basnyat P ., Hagman S., Kolasa M. et al. Association between soluble
L-selectin and anti-JCV antibodies in natalizumab-treated relapsing-remit -
ting MS patients. Mult Scler Relat Disord 2015; 4: 334–338. DOI: 10.1016/j.
msard.2015.06.008. PMID: 26195052.
40. Schwab N., Schneider-Hohendorf T ., Posevitz V . et al. L-selectin is a pos -
sible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients.
Neurology 2013; 81: 865–871. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a351fb. PMID:
23925765.
41. Lieberman L.A., Zeng W ., Singh C. et al. CD62L is not a reliable biomarker
for predicting PML risk in natalizumab-treated R-MS patients. Neurology 2016;
86: 375–381. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002314. PMID: 26718566.
42. Zakharova M.N., Lysogorskaia E.V ., T rushnikova T .N., Zhelnin A.V . [The
case of development of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient
with multiple sclerosis on the background of taking natalizumab]. Zhurnal
nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2018; 8(2): 106–108. (In Russ.)
Поступила/Received 23.05.2018
Принята в печать/Accepted 31.08.2018
patients with relapsing multiple sclerosis: the results of the first year of fol -
low-up. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2016. 10(2): 61–62.
(In Russ.)
9. Korzhova Yu.E., V orobyova A.A., Ivanova M.V . et al. A comparison of the effi-
cacy of natalizumab or fingolimod as second-line drugs in patients with multiple
sclerosis. Medica mente. Lechim s umom 2016; (1): 63–66. (In Russ.)
10. Hallervorden J. Eigennartige and nicht rubriziebare prozesse. In: Bumke O.
(ed.) Handbuch der Geiteskranheiten, Die Anatomie der Phychosen. Berlin:
Springer; 1930; 2: 1063–1107.
11. Astrom K.E., Mancell E.L., Richardson E.P .J. Progressive multifocal en -
cephalopathy: A hitharto unrecognized complication of chronic lymphocytic
leukemia and lymphoma. Brain 1958; 81: 99–111. PMID: 13523006.
12. ZuRhein G.M., Chou S.M. Particles resembling papova-virus in human
cerebral demyelinating disease. Science 1965; 148: 1477–1479. PMID: 14301897.
13. ZuRhein G.M. Association of papova-virions with a human demyelination
disease (progressive multifocal leukoencephalopathy). Prog Med Virol 1969; 11:
185–248. PMID: 4906870.
14. Padgett B.L., Walker D.L., ZuRhein G.M. et al. Cultivation of papova-like
virus from human brain with progressive multifocal leukoencephalopathy . Lancet
1971; 1: 1257–1260. PMID: 4104715.
15. Frisque R.J., Bream G.L., Cannella M.T . Human polyomavirus JC virus
genome. J Virol 1984; 51: 458–469. PMID: 6086957.
16. Gardner S.D., Feild A.M., Colleman D.V ., Hulme B. New human
papovavirus (BK) isolated from urine after renal transplantation. Lancet 1971. 1:
1253–1257. PMID: 4104714.
17. Knowles W .A. Discovery and epidemiology of the human polyomaviruses
BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv Exp Med Biol 2006; 577: 19–45. DOI:
10.1007/0-387-32957-9_2. PMID: 16626025.
18. Reid C.E., Li H., Sur G. et al. Sequencing and analysis of JC virus DNA
from natalizumab-treated PML patients. J Infect Dis 2011; 204: 237–244. DOI:
10.1093/infdis/jir256. PMID: 21673034.
19. Warnke C., Adams O., Kieseier B. Relevance of CD34+ cells as a reservoir
for JC virus in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol 2014; 71: 1192. DOI:
10.1001/jamaneurol.2014.1858. PMID: 25200546.
20. Zakharova M.N. [Progressive multifocal leukoencephalopathy (literature
review)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2012; 112(9-2):
29–33. (In Russ.)
21. Physician Information and Management Guidelines for Multiple Sclerosis
patients on TYSABRI Therapy . European Medicines Agency . 2016. https://www .
medicines.org.uk/emc/rmm/1199/Document
22. Carrillo-Infante C., Richman S., Yu B. et al. Functional and survival out -
comes of asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy in natal -
izumab-treated multiple sclerosis patients: 2015 update. ECTRIMS Online Li -
brary 2016: EP1528.
23. Power C., Gladden J.G., Halliday W . et al. AIDS- and non-AIDS-related
PML association with distinct p53 polymorphism. Neurology 2000; 54: 743–746.
PMID: 10680816.
24. Antinori A., Ammassari A., Giancola M.L. et al. Epidemiology and prognosis of
AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in the HAART era. J
Neurovirol 2001; 7: 323–328. DOI: 10.1080/13550280152537184. PMID: 11517411.
25. Garcia-Suarez J., de Miguel D., Krsnik I. et al. Changes in the natural history
of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-negative lymphoprolifer-
ative disorders: impact of novel therapies. Am J Hematol 2005; 80: 271–281. DOI:
10.1002/ajh.20492. PMID: 16315252.
26. Clavel G., Moulignier A., Semerano L. Progressive multifocal leukoenceph-
alopathy and rheumatoid arthritis treatments. Joint Bone Spine. 2017; 84: 671–
675. DOI: 10.1016/j.jbspin.2017.03.002. PMID: 28323224.
27. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a
national estimate of frequency in systemic lupus erythematosus and other rheu -
matic diseases. Arthritis Rheum 2009; 60: 3761–3765. DOI: 10.1002/art.24966.
PMID: 19950261.
Информация об авторах: Захарова Мария Николаевна – д.м.н., рук. 6-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;
Лысогорская Елена Владимировна – к.м.н., н.с. 6-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;
Иванова Мария Васильевна – к.м.н., н.с. 6-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;
Кочергин И.А. – асп. 6-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;
Коржова Юлия Евгеньевна – м.н.с. научно-консультативного отд. с лабораторией нейроурологии ФГБНУ НЦН, Москва,
Россия
Information about the authors: Marya N. Zakharova, D. Sci. (Med.), Head of the 6 th Neurology department, Research Center of Neu-
rology , Moscow , Russia;
Elena V . Lysogorskaia, PhD (Med.), researcher, 6th Neurology department, Research Center of Neurology , Moscow , Russia;
Marya V . Ivanova, PhD (Med.), researcher, 6th Neurology department, Research Center of Neurology , Moscow , Russia;
Ivan V . Kochergin, PhD student, 6th Neurology department, Research Center of Neurology , Moscow , Russia;
Yulia E. Korzhova, research associate, 6th Neurology department, Research Center of Neurology , Moscow , Russia
Со списком литературы на русском языке можно ознакомиться на сайте журнала.