The Journal of clinical investigation · 2025

CARMN оркестрирует ангиогенез из-за оперных сцен: подписывает любовные письма в эндотелий.

Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Pande S, Ishak G, Varzideh F, Santulli G

Аннотация

Одной из основных причин заболеваемости и потери конечностей по-прежнему является хроническая ишемия, угрожающая конечностям (CLTI), стадия заболевания периферической артерией (PAD). Эффективные стратегии сосудистой регенерации потребуют более глубокого понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе ангиогенеза. Последние данные свидетельствуют о новой роли сосудистого гладкого мышечного клеточного (VSMC-обогащенного) длинного некодирующего RNA (lncRNA) CARMN в эндотелиальном ангиогенезе и послеишерном сосудистом ремонте. CARMN был понижен как в мышечной ткани человека CLTI, так и в моделях муринной ишемии. В VSMC дефицит CARMN подавил конкретную ось сигнала паракрина, которая регулирует сигнализацию Hedgehog. В мышах удаление CARMN вызвало импичмент капиллярного роста и восстановление кровотока после ишемии конечностей, эффект, который был обращен вспять путем восстановления miR-143-3p или заглушить ингибитор HHIP. Идентификация средоточий между ВСМП и эндотелиальными клетками в патофизиологии PAD позволяет выявить возможные терапевтические цели для КЛТИ и подчеркивает потенциал перевода стратегий, основанных на РНК, в ишемических сосудистых заболеваниях.

Оригинал публикации

CARMN orchestrates angiogenesis from behind the opera scenes: signing love letters to the endothelium.

Chronic limb-threatening ischemia (CLTI), the advanced stage of peripheral artery disease (PAD), remains a leading cause of morbidity and limb loss. Effective vascular regeneration strategies will require increased understanding of molecular mechanisms underlying angiogenesis. Recent evidence revealed a new role for the vascular smooth muscle cell-enriched (VSMC-enriched) long noncoding RNA (lncRNA) CARMN in endothelial angiogenesis and postischemic vascular repair. CARMN was downregulated in both human CLTI muscle tissue and murine ischemia models. In VSMCs, CARMN deficiency suppressed a specific miRNA-mediated paracrine signaling axis that regulates Hedgehog signaling. In mice, deleting CARMN caused impariment in capillary growth and blood flow recovery after limb ischemia, an effect that was reversed by restoring miR-143-3p or silencing the Hedgehog inhibitor HHIP. The identification of lncRNA-mediated crosstalk between VSMCs and endothelial cells in PAD pathophysiology reveals possible therapeutic targets for CLTI and underscores the translational potential of RNA-based strategies in ischemic vascular disease.

Читать полный текст на русском ↓

Полный текст на русском

Машинный перевод · не проверен

В контексте периферической артериальной болезни (ПАБ), особенно на её продвинутой стадии, известной как хроническая угроза сохранению конечности (ХУСК), терапевтические инновации долгое время были ограничены из-за недостаточного понимания клеточного взаимодействия, регулирующего вазо-восстановление (1). ХУСК остаётся одной из основных причин заболеваемости, часто приводя к потере конечности (2). Несмотря на попытки разработать терапии, основанные на ангиогенетических факторах роста, клиническая трансляция не достигла ожидаемых результатов (3). Постоянное ограничение заключалось в недооценке путей межклеточной коммуникации, особенно взаимодействий между сосудистыми гладкими мышцами (VSMCs) и эндотелиальными клетками (ECs), регулирующих рост капилляров и вазоактивную регенерацию в ишемической ткани (4, 5). В текущей статье журнала «The Journal of Clinical Investigation» Зай, Джамайяр и коллеги (6) решают эту проблему как с изяществом, так и строгостью. Их исследование продвигает эту область науки, идентифицируя паракринный механизм сигнализации, в котором клетка гладкого мышца, обогащенная длинным непрерывным РНК (lncRNA), CARMN (кардиальная мезодермальная энхансер-ассоциированная непрерывная РНК) (7, 8), регулирует ангиогенетическую активность эндотелия через миРНК-связанный механизм сигнализации Hedgehog.

Паракринная регуляция связывает ВСМК с ЭК

CARMN ранее был известен за свою роль в фенотипической модуляции ВСМК, которая наблюдается при атеросклерозе (9). В настоящей работе Чжай, Джамайяр и коллеги продемонстрировали, что он значительно снижается в мышце гомокнемия пациентов с КЛТИ, а также в мышцах мышей после ишемии задней конечности. Очевидно, мыши с генетическим дефектом CARMN (CARMN-KO) демонстрируют нарушение восстановления кровотока и снижение плотности капилляров, что коррелирует с повышением тканевой некроза (6). Эти данные подчеркивают важность CARM: как критического определяющего фактора регенерации сосудов. Одним из ключевых преимуществ исследования является изучение сигнальной оси VSMC-EC. Хотя CARMN не выражается в эндотелиальных клетках (ЭК), авторы обнаружили, что супернатанты от дефицитных VSMC подавляют пролиферацию ЭК, формирование новых сосудов и создание сетей.

Этот паракринный эффект демонстрирует функциональную связь между генетическим регулированием VSMC и ангиогенным потенциалом ЭК. С помощью анализа последовательности и обогащения траекторий авторы выявили снижение регулирования геджхога, сигнализирующего в моделях CARMN-дефицит. В частности, они обратили внимание на рост выражения белка, проникающего в хеджогом (HHIPI), известного антагониста хеджогского сигнала (Hedgehog). 10 , 11 ). Механистически CARMN регулировала изобилие HHIP путем модуляции уровней HHIP miR-143-3p, микроРНК, которая непосредственно направлена против HHIP (рис. 1 ). Кроме того, они провели особо внушительный набор спасательных экспериментов: miR-143-3p или глушение HHIP в мышах CARMN-KO восстановило эндотелиальную ангиогенную способность и улучшило кровоток в ишемических конечностях 6 ). Эти данные не только подтвердили идентификацию miR-143-3p/HHIP/Hedgehog сигнальная ось при сосудистом ремонте, но также обеспечивает перевод значение, предлагая miR-143-3p как потенциальный кандидат на лечение. Преодоление разрыва в знаниях в патофизиологии PAD. Нынешние результаты хорошо подтверждаются молекулярными данными, гистологическим анализом и функциональными анализами перфузии. Исследование действительно отличается его всеобъемлющим экспериментальным проектированием, включая наборы транскриптомных данных человека, модели муринной ишемии, анализы in vitro angiogenesis и многочисленные слои генетической и фармакологической манипулирования () 6 ). В ранее проведенных исследованиях CARMN был связан с дифференцировкой ВМК и прогрессированием сосудистых заболеваний (7, 12, 13). Зhai, Jamaiyar и коллеги выявили ранее неизвестную роль клеточного коммуникации в регуляции ЭК, расширяя функциональный спектр лнкРН в сосудистой биологии (14, 15).

Исследование, безусловно, надежно, но определенные ограничения требуют обсуждения. Например, механизмы регуляции экспрессии CARMN при ишемическом стрессе до сих пор не полностью изучены. Понимание того, модулируют ли гипоксия-индуцируемые факторы или другие стресс-чувствительные элементы транскрипцию CARMN, может предоставить дополнительные терапевтические точки входа. Кроме того, хотя паракриновые эффекты CARMN-дефицитных ВМК на ЭК были хорошо демонстрированы, полный профиль (и модальности) секретируемых факторов, медиацентированных CARMN, остается в значительной мере неопределённым. Протеомные и метаболомные анализы могут раскрыть дополнительные CARM.зависимые медиаторы, способствующие эндотелиальной дисфункции.

В последнем, системная доставка миР-143-3p мимиков или ингибиторов HHIP у людей потребует тщательного рассмотрения биодистрибуции, побочных эффектов и эффективности доставки (16, 17).Клинические последствия CARMN и ее эффективные эффекты ниже по течению представляют собой перспективные терапевтические цели в рамках CLTI, особенно для пациентов, считающихся непригодными для процедур реваскуляции (см. 18 ). С учетом трудностей, связанных с обеспечением факторов роста или стволовых клеток в ишемической ткани (см. 19 , 20 ), более точная и долговременная стратегия могла бы заключаться в определении внутренних путей регулирования с помощью некодирующих РНК (см. 21 , 22 ). Кроме того, уровни CARMN в мышечных биопсиях пациентов или циркулирующих ЭМ могли бы служить биомаркером ишемической силы или ангиогенного потенциала, помогая в планировании стратификации риска и лечения (см. 23 ). В итоге, результаты Зяи, Джамаиёра и коллег открыли новые горизонты в понимании вазогенеза при ишемии конечности. Раскрывая CARMN/miR-143-3p/HHIP как ключевой регулятор ангиогенеза, они предлагают убедительный аргумент для целенаправленного воздействия на пути, регулируемые лнкРНК, в ИПК. По мере того, как мы переходим к новой эре РНК-ориентированных терапий (24, 25), эта работа иллюстрирует, как расшифровка биологии некодирующих РНК может освещать новые стратегии лечения сложных вазо-заболеваний.Лаборатория Сантулли поддерживается в части за счет Национальных институтов здравоохранения (NIH: R01-HL159062, R01-DK123259, R01-HL146691, R01-DK033823 и T32-HL144456, для ГС), Американской ассоциацией сердца (AHA, 24IPA1268813) и Монике Вейл-Каулиера и Ирмы Т. Хирслера (для ГС). ФВ поддерживается в части за счет АHA (22POST915561 и 24POST1195524). Данная работа является результатом финансирования NIH, полностью или частично, и подлежит NIH Public Access Policy. При принятии этого федерального финансирования NIH получает право размещать работу в PubMed Central.

Конфликт интересов: Авторы заявили, что конфликта интересов не существует.© 2025, Pande et al. Это открытая статья, опубликованная в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.

Ссылка на источник: J Clin Invest . 2025;135(20):e197708. https://doi.org/10.1172/JCI197708.См. связанную статью в A smooth muscle cell lncRNA controls angiogenesis in chronic limb-threatening ischemia through miR-143-3p/HHIP signaling .

1 Shu J Santulli G Update on peripheral artery disease: Epidemiology and evidence-based facts Atherosclerosis 2018 275 379 381 10.1016/j.atherosclerosis.2018.05.033 29843915 PMC6113064

2 Daher G et al Chronic limb-threatening ischemia: a comprehensive review paper Interv Cardiol Clin 2025 14 2 257 272 40049852 10.1016/j.iccl.2024.11.011

3 Peeters J et al Therapeutic angiogenesis for patients with chronic limb-threatening ischemia: promising or hoax? Basc Biol 2024 6 1 e240009 39374150 10.1530/VB-24-0009 ПМК11623260

4 Deng H et al Fluid Shifting - Регулируемое стрессом реконструирование сосудистой системы: прошлое, настоящее и будущее Arterioscler Thromb Basc Biol 2025 45 6 882 900 10.1161- АТВБАА.125.322557 40207366 ПМК 12094896

5 Grandi E et al. Разнообразие клеток и сигналов в сердечно-сосудистой системе 2023 601 13 2547 2592 10.1113/JP284011 36744541 PMC10313794

6 Жай М и др. Гладкая мышечная клетка IncRNA контролирует ангиогенез в хронической ишемии, угрожающей конечностям, через ангиогенез. miR-143-3p/ Ось сигнала J Clin Invest 2025 135 20 188559 10.1172/ JCI188559 PMC12520679 40875440

7 Lu S et al LncRNA CARMN ингибирует образование брюшной аневризмы и сосудистую гладкую мышечную трансформацию фенотипных клеток, взаимодействуя с SFF Cell Life Sci 2024 81 1 175 10.1007/s00018-024-05193-4 38597937 PMC11006735

8 Liao H et al LncRNA CARMN подавляет EMT, блокируя транскрипцию MMP2, активируемую DHX9 в раке молочной железы 2024 113 110943 10.1016/Дж. клетка.2023.110943 37890687

9 Dong K et al CARMN — эволюционно сохранившаяся гладкая мышечная клетка LncRNA, которая поддерживает конфиденциальный фенотип путем связывания миокардиновой циркуляции 2021 144 23 1856 1875 10.1161/CIRCULAHA.121.055949 34694145 PMC8726016

10 Griffits SC et al Hedgehog-Interacting Protein — мультимодальный антагонист Hedgehog Signing Nat Commun. 2021 12 1 7171 10.1038/s41467-021-27475-2 34887403 PMC8660895

11 Ee D et al Hedgehog-interacting белковые оркестры альвеологенез и защита от бронхолегочной дисплазии и эмфиземы Sci адв 2025 11 19 eadu2958 10.1126/sciadv.adu2958 40333979 PMC12057671

12 Потеря ваканте F и al CARMN регулирует гладкие мышечные клетки и ускоряет атеросклероз в мышах Circ Res 2021 128 9 1258 1275 10.1161/CIRCRESAHA.120.318688 33622045 ПМК 7610708

13 Фасоло F и al Долговременные некодирующие РНК на пересечении сосудистой гладкой мышечной модуляции фенотипных клеток в атеросклерозе и неоинтимальной формации Атеросклероз 2023 374 34 43 10.1016/j.atherosclerosis.2022.11.021 36513554

14 Maegdefessel L et al Ненкодирующие РНК в сосудах: базовые механизмы и терапевтические перспективы Артериосклер Тромб Васц Биол 2024 44 1 3 6 10.1161/ATVBAHA.123.319564 38150514

15 Cunha WR et al lncRNAs в сосудистой старческой деградации и микрососудистой ремоделировании Am J Physiol Heart Circ Physiol 2025 328 6 1238 1252 10.1152/ajpheart.00750.2024 40251747

16 Diener C et al Новые концепции терапии миРНК: от клеток к клинике Trends Genet 2022 38 6 613 626 10.1016/j.tig.2022.02.006 35303998

17 Martino MTD et al МикроРНК в терапии рака: прорывы и вызовы в ранней клинической применении J Exp Clin Cancer Res 2025 44 1 126 10.1186/s13046-025-03391-x 40259326 PMC12010629

18 Vaddavalli VV et al Прогностическая значимость интраоперационного кровотока на долгосрочную патентность ниже колена пателлярных и тibial bypassов с аутологичной веной у пациентов с хронической лимфо-транспортной ишемией [опубликовано online 11 июля 2025 г. J Васк Сёрг 10.1016-Джейвс.2025.07.008 40653124

19 Sharma P и al Stem клетки и основанные на факторах роста методы доставки для хронического восстановления и регенерации ран: обещание зажить в рамках Life Sci 2021 268 118932 10.1016- Джейфс.2020.118932 33400933

20 Гуан А и другие клинические переводы мезенхимальных стволовых клеток в ишемической сердечной недостаточности: проблемы и перспективы Васкуль Фармакол 2025 159 107491 10.1016/Дж.В.2025.107491 40112941

21 Santulli G и al Стратегия, основанная на выборочном микроRNA, препятствует рестенозу при сохранении эндотелиальной функции J Clin Invest 2014 124 9 4102 4114 10.1172/ JCI76069 25133430 PMC4153706

22 Регулирование < < Statello L > > и < < Gene > > на основе длительных некодирующих РНК и их биологических функций 2021 22 2 96 118 10.1038/s41580-020-00315-9 33353982 PMC7754182

23 Hazarika S Приложение BH Биомаркеры и генетика в периферийных заболеваниях артерии Clin Chem 2017 63 1 236 244 10.1373Клинхем.2016.263798 27872083 PMC5475367

24 Dzau VJ Ходгкинсон CP RNA терапевтические средства для системы кровообращения Circulation 2024 149 9 707 716 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067373 38408142

25 Huang HYR et al. Введение RNA-терапевтических средств для метаболического синдрома и связанных состояний: комплексный обзор литературы Mol Biol Rep 2024 51 1 493 10.1007/s11033-024-09457-x 38580818

10/15/2025

Электронная публикация

Читать найденный полный текст

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

In the landscape of peripheral artery disease (PAD), particularly its advanced stage known as chronic limb-threatening ischemia (CLTI), therapeutic innovation has long been hampered by a limited understanding of the cellular crosstalk that governs vascular repair ( 1 ). CLTI remains a major cause of morbidity, often culminating in limb loss ( 2 ). Despite efforts to develop therapies based on angiogenic growth factors, clinical translation has fallen short ( 3 ). A persistent limitation has been the underappreciation of intercellular communication pathways, particularly the interactions between vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells (ECs) that regulate capillary growth and vascular regeneration in ischemic tissue ( 4 , 5 ). In the current issue of The Journal of Clinical Investigation , Zhai, Jamaiyar, and collaborators ( 6 ) addressed this gap with both elegance and rigor. Their study advances this field by identifying a paracrine signaling mechanism wherein a smooth muscle cell–enriched long noncoding RNA (lncRNA), CARMN (cardiac mesoderm enhancer-associated noncoding RNA) ( 7 , 8 ), regulates endothelial angiogenic activity through a miRNA-mediated Hedgehog signaling axis.

Paracrine regulation links VSMCs to ECs

CARMN was previously known for its role in the VSMC phenotypic modulation that is observed in in atherosclerosis ( 9 ). In the present work, Zhai, Jamaiyar, and colleagues demonstrated that it was markedly downregulated in the gastrocnemius muscle of patients with CLTI as well as in mice following hindlimb ischemia. Strikingly, CARMN-knockout (CARMN-KO) mice displayed impaired blood flow recovery and reduced capillary density, correlating with elevated tissue necrosis ( 6 ). These findings underscore CARMN as a critical determinant of vascular regeneration. A key strength of the study lies in its exploration of the VSMC-to-EC signaling axis. Although CARMN is not expressed in ECs, the authors discovered that supernatants from CARMN-deficient VSMCs suppressed EC proliferation, sprouting, and network formation.

This paracrine effect reveals a functional coupling between VSMC gene regulation and EC angiogenic potential. Through RNA sequencing and pathway enrichment analyses, the authors identified downregulation of Hedgehog signaling in CARMN-deficient models. Specifically, they highlighted an increase in the expression of Hedgehog-interacting protein (HHIP), a known antagonist of Hedgehog signaling ( 10 , 11 ). Mechanistically, CARMN regulated the abundance of HHIP by modulating levels of miR-143-3p, a microRNA that directly targets HHIP ( Figure 1 ). They also performed a particularly compelling set of rescue experiments: reconstitution of miR-143-3p or silencing of HHIP in CARMN-KO mice restored endothelial angiogenic capacity and improved blood flow in ischemic limbs ( 6 ). These data not only validated the identification of a miR-143-3p/HHIP/Hedgehog signaling axis in vascular repair but also provide translational relevance by suggesting miR-143-3p as a potential therapeutic candidate.

Bridging a knowledge gap in PAD pathophysiology

The present results are well substantiated by molecular data, histological analysis, and functional perfusion assays. The study is indeed distinguished by its comprehensive experimental design, including human transcriptomic datasets, murine ischemia models, in vitro angiogenesis assays, and multiple layers of genetic and pharmacological manipulation ( 6 ). While earlier investigations had linked CARMN to VSMC differentiation and vascular disease progression ( 7 , 12 , 13 ), Zhai, Jamaiyar, and colleagues have revealed a previously undescribed role for intercellular communication in EC regulation, expanding the functional landscape of lncRNAs in vascular biology ( 14 , 15 ).

While the study is undoubtedly robust, certain limitations merit discussion. For instance, the mechanisms regulating CARMN expression under ischemic stress remain to be fully elucidated. Understanding whether hypoxia-inducible factors or other stress-responsive elements modulate CARMN transcription could offer further therapeutic entry points. Moreover, although the paracrine effects of CARMN-deficient VSMCs on ECs were well demonstrated, the complete profile (and modalities) of secreted factors mediated by CARMN remains largely undefined. Proteomic and metabolomic analyses could uncover additional CARMN-dependent mediators contributing to endothelial dysfunction.

Lastly, the systemic delivery of miR-143-3p mimics or HHIP inhibitors in humans will require careful consideration of biodistribution, off-target effects, and delivery efficiency ( 16 , 17 ).

Clinical implications

CARMN and its downstream effectors represent promising therapeutic targets in CLTI, particularly for patients deemed unsuitable for revascularization procedures ( 18 ). Given the challenges of delivering growth factors or stem cells in ischemic tissue ( 19 , 20 ), targeting endogenous regulatory pathways via noncoding RNAs could offer a more precise and durable strategy ( 21 , 22 ). Furthermore, CARMN levels in patient muscle biopsies or circulating EVs could serve as a biomarker for ischemic severity or angiogenic potential, aiding in risk stratification and treatment planning ( 23 ). In summary, the findings of Zhai, Jamaiyar, and colleagues open new frontiers in our understanding of vascular regeneration in limb ischemia. By unveiling the CARMN/miR-143-3p/HHIP axis as a key modulator of angiogenesis, they provide a compelling case for targeting lncRNA-mediated pathways in PAD. As we move toward a new era of RNA-based therapeutics ( 24 , 25 ), this work exemplifies how decoding noncoding RNA biology can illuminate novel treatment strategies for complex vascular diseases.

The Santulli Lab is supported in part by the National Institutes of Health (NIH: R01-HL159062, R01-DK123259, R01-HL146691, R01-DK033823, and T32-HL144456, to GS), by the American Heart Association (AHA, 24IPA1268813), and by the Monique Weill-Caulier and Irma T. Hirschl Trusts (to GS). FV is supported in part by the AHA (22POST915561 and 24POST1195524). This work is the result of NIH funding, in whole or in part, and is subject to the NIH Public Access Policy. Through acceptance of this federal funding, the NIH has been given a right to make the work publicly available in PubMed Central.

Conflict of interest: The authors have declared that no conflict of interest exists.

Reference information: J Clin Invest . 2025;135(20):e197708. https://doi.org/10.1172/JCI197708.

See the related article at A smooth muscle cell lncRNA controls angiogenesis in chronic limb-threatening ischemia through miR-143-3p/HHIP signaling .

1 Shu J Santulli G Update on peripheral artery disease: Epidemiology and evidence-based facts Atherosclerosis 2018 275 379 381 10.1016/j.atherosclerosis.2018.05.033 29843915 PMC6113064

2 Daher G et al Chronic limb-threatening ischemia: a comprehensive review paper Interv Cardiol Clin 2025 14 2 257 272 40049852 10.1016/j.iccl.2024.11.011

3 Peeters J et al Therapeutic angiogenesis for patients with chronic limb-threatening ischemia: promising or hoax? Vasc Biol 2024 6 1 e240009 39374150 10.1530/VB-24-0009 PMC11623260

4 Deng H et al Fluid shear stress-regulated vascular remodeling: past, present, and future Arterioscler Thromb Vasc Biol 2025 45 6 882 900 10.1161/ATVBAHA.125.322557 40207366 PMC12094896

5 Grandi E et al Diversity of cells and signals in the cardiovascular system J Physiol 2023 601 13 2547 2592 10.1113/JP284011 36744541 PMC10313794

6 Zhai M et al A smooth muscle cell lncRNA controls angiogenesis in chronic limb-threatening ischemia through a miR-143-3p/HHIP signaling axis J Clin Invest 2025 135 20 188559 10.1172/JCI188559 PMC12520679 40875440

7 Liu S et al LncRNA CARMN inhibits abdominal aortic aneurysm formation and vascular smooth muscle cell phenotypic transformation by interacting with SRF Cell Mol Life Sci 2024 81 1 175 10.1007/s00018-024-05193-4 38597937 PMC11006735

8 Liao H et al LncRNA CARMN suppresses EMT through inhibiting transcription of MMP2 activated by DHX9 in breast cancer Cell Signal 2024 113 110943 10.1016/j.cellsig.2023.110943 37890687

9 Dong K et al CARMN is an evolutionarily conserved smooth muscle cell-specific LncRNA that maintains contractile phenotype by binding myocardin Circulation 2021 144 23 1856 1875 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055949 34694145 PMC8726016

10 Griffiths SC et al Hedgehog-Interacting Protein is a multimodal antagonist of Hedgehog signalling Nat Commun 2021 12 1 7171 10.1038/s41467-021-27475-2 34887403 PMC8660895

11 Ye D et al Hedgehog-interacting protein orchestrates alveologenesis and protects against bronchopulmonary dysplasia and emphysema Sci Adv 2025 11 19 eadu2958 10.1126/sciadv.adu2958 40333979 PMC12057671

12 Vacante F et al CARMN loss regulates smooth muscle cells and accelerates atherosclerosis in mice Circ Res 2021 128 9 1258 1275 10.1161/CIRCRESAHA.120.318688 33622045 PMC7610708

13 Fasolo F et al Long non-coding RNAs at the crossroad of vascular smooth muscle cell phenotypic modulation in atherosclerosis and neointimal formation Atherosclerosis 2023 374 34 43 10.1016/j.atherosclerosis.2022.11.021 36513554

14 Maegdefessel L et al Noncoding RNAs in the vasculature: basic mechanisms and therapeutic perspectives Arterioscler Thromb Vasc Biol 2024 44 1 3 6 10.1161/ATVBAHA.123.319564 38150514

15 Cunha WR et al lncRNAs in vascular senescence and microvascular remodeling Am J Physiol Heart Circ Physiol 2025 328 6 1238 1252 10.1152/ajpheart.00750.2024 40251747

16 Diener C et al Emerging concepts of miRNA therapeutics: from cells to clinic Trends Genet 2022 38 6 613 626 10.1016/j.tig.2022.02.006 35303998

17 Martino MTD et al MicroRNA in cancer therapy: breakthroughs and challenges in early clinical applications J Exp Clin Cancer Res 2025 44 1 126 10.1186/s13046-025-03391-x 40259326 PMC12010629

18 Vaddavalli VV et al Prognostic significance of intraoperative graft flow on long-term patency of below knee popliteal and tibial bypasses with autologous vein in patients with chronic limb-threatening ischemia [published online July 11 2025]. J Vasc Surg 10.1016/j.jvs.2025.07.008 40653124

19 Sharma P et al Stem cells and growth factors-based delivery approaches for chronic wound repair and regeneration: A promise to heal from within Life Sci 2021 268 118932 10.1016/j.lfs.2020.118932 33400933

20 Guan A et al Clinical translation of mesenchymal stem cells in ischemic heart failure: Challenges and future perspectives Vascul Pharmacol 2025 159 107491 10.1016/j.vph.2025.107491 40112941

21 Santulli G et al A selective microRNA-based strategy inhibits restenosis while preserving endothelial function J Clin Invest 2014 124 9 4102 4114 10.1172/JCI76069 25133430 PMC4153706

22 Statello L et al Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions Nat Rev Mol Cell Biol 2021 22 2 96 118 10.1038/s41580-020-00315-9 33353982 PMC7754182

23 Hazarika S Annex BH Biomarkers and genetics in peripheral artery disease Clin Chem 2017 63 1 236 244 10.1373/clinchem.2016.263798 27872083 PMC5475367

24 Dzau VJ Hodgkinson CP RNA therapeutics for the cardiovascular system Circulation 2024 149 9 707 716 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067373 38408142

25 Huang HYR et al The advent of RNA-based therapeutics for metabolic syndrome and associated conditions: a comprehensive review of the literature Mol Biol Rep 2024 51 1 493 10.1007/s11033-024-09457-x 38580818

10/15/2025

Electronic publication