MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1007/s10875-020-00891-7
STK4 Недостаток не обеспечивает иммунитет и интерферональное производство через отрицательное регулирование сигналов TBK1-IRF3.
Аннотация
В 2012 году впервые был описан недостаток STK4 из-за гомозиговой мутации в гене STK4 для кодирования киназы STK4/MST1. CTK4/MST1 киназа регулирует распространение клеток, выживание, дифференциацию и иммунную реакцию с помощью канонических и неканоновых каналов сигнала Гиппо.
ЦЕЛЬ
Мы описываем 11-летнюю девушку с клинической презентацией, состоящей из сильно повторяющихся герпесов-зостеров, хронических бородавок и повторяющихся пневмоний, а также соматического фенотипа с гипотироидизмом и низким ростом. Целая последовательность экзомов выявила недостаток STK4 из-за гомозигости для нового варианта рамного переключения в STK4, c.523dupA, p.(L174fsTer45), что привело к преждевременной остановке кодона в домене киназы. Мы провели тщательное исследование генетики и врожденных и адаптивных иммунологических аномалий в дефиците STK4.
Результаты
Мы демонстрируем значительно поврежденные интерфероны типа I, II и III (IFN) и частично слабую цитокиновую реакцию на лиганды рецептора Toll (TLR)3, TLR9, цитосолическую РНК и ДНК-сенсоры, а также микроорганизмы. Неправильные ответы ИФН можно объяснить сокращением фосфорилации ТБК1 и ИДФ3. Кроме того, вирусная инфекция вызвала повышенную клеточную смерть от апоптоза. Важно отметить, что автофагические пути были слегка повреждены в результате более активного преобразования LC3B-Ito LCB3-II на уровне одной клетки, но нормального общего образования LCB3 punctae. И наконец, пациент продемонстрировал некоторые признаки нарушения адаптивного иммунитета в форме недостаточной реакции на вакцинацию, т клеточной лимфопенсии и уменьшения фракций Трега, хотя в основном с нормальным распространением Т клеток и нормальным производством IFNg.
Заключение
Здесь мы демонстрируем нарушения в различных популяциях иммунных клеток и путях, связанных с врожденной иммунной реакцией, клеточной смертью, автофагией и адаптивным иммунитетом у пациента гомозигуса в связи с новой мутации рамной структуры STK4.
Название и аннотация на языке оригинала
STK4 Deficiency Impairs Innate Immunity and Interferon Production Through Negative Regulation of TBK1-IRF3 Signaling.
BACKGROUND
STK4 deficiency due to homozygous mutations in the STK4 gene encoding the STK4/MST1 kinase was first described in 2012. STK4/MST1 kinase regulates cell proliferation, survival, differentiation, and immune responses through canonical and non-canonical Hippo signaling pathways.
OBJECTIVE
We describe an 11-year-old girl with a clinical presentation consisting of severe recurrent herpes zoster, chronic warts, and recurrent pneumonias, as well as a somatic phenotype with hypothyroidism and low stature. Whole exome sequencing revealed STK4 deficiency due to homozygosity for a novel frameshift variant in STK4, c.523dupA, p.(L174fsTer45), resulting in a premature stop codon within the kinase domain.
METHODS
We performed a thorough investigation of the genetics and innate and adaptive immunological abnormalities in STK4 deficiency.
RESULTS
We show significantly impaired type I, II, and III interferon (IFN) responses and partly reduced proinflammatory cytokine responses to ligands of Toll-like receptor (TLR)3, TLR9, and the cytosolic RNA and DNA sensors as well as to microorganisms. Impaired IFN responses could be attributed to reduced phosphorylation of TBK1 and IRF3. Moreover, virus infection induced enhanced cell death by apoptosis. Importantly, autophagy pathways were slightly disturbed, with enhanced LC3B-Ito LCB3-II conversion at the single cell level but normal overall formation of LCB3 punctae. Finally, the patient displayed some indicators of impaired adaptive immunity in the form of insufficient vaccination responses, T cell lymphopenia, and reduced Treg fractions, although with largely normal T cell proliferation and normal IFNg production.
CONCLUSION
Here, we demonstrate disturbances in various immune cell populations and pathways involved in innate immune responses, cell death, autophagy, and adaptive immunity in a patient homozygous for a novel STK4 frameshift mutation.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.