Механизм репликации ДНК [Мпокс-вируса (МПXV): структурные механизмы и антивирусные цели]: обзор.

Текущий контроль над вирусом Mpox (MPXV) по-прежнему основывается главным образом на вакцинах от оспы и антивирусных агентах, однако их клиническое использование остается ограниченным из-за неопределенной эффективности, потенциальной токсичности и возрастающего сопротивления. В то же время ключевые механизмы, лежащие в основе воспроизведения MPXV, и его потенциальная лекарственность по-прежнему недостаточно изучены. Поскольку репликация вирусной ДНК напрямую связана с вирусным распространением, ключевые белки репликационных механизмов не только необходимы для поддержания вирусного жизненного цикла, но и могут представлять собой более выборочные терапевтические цели. Поэтому систематический анализ состава, структуры и функций механизма тиражирования MPXV наряду с соответствующими антивирусными стратегиями имеет важное теоретическое и переводческое значение. В настоящем обзоре резюмируются основные механизмы воспроизведения MPXV, включая полимеразу F8-A22-E4 голоэнзим, геликаце-примазе E5 и однострунный белок, связывающий ДНК I3. Недавние исследования крио-EM показали, что F8 и E4 образуют уникальный замкнутый канал, похожий на кольца, вокруг шаблонной однострунной ДНК. Этот механизм «дальнего сползания» отличается от канонической зависящей от ПКНС организации семейства "В" полимеразы и обеспечивает потенциальную структурную основу для селективного дизайна лекарственных средств. В то же время E5 участвует в размораживании ДНК и синтезе RNA, в то время как I3 стабилизирует однострунную ДНК и помогает организовать репликационные факторы в поддержку вирусного копирования ДНК. И наконец, в настоящем обзоре резюмируются достижения в области разработки антивирусных препаратов, ориентированных на комплекс полимеразы и E5. Хотя цидофовир и бринцидофовир по-прежнему ограничены соображениями безопасности, большинство ингибиторов следующего поколения все еще находятся на доклинической стадии. Будущие усилия должны предусматривать уделение первоочередного внимания проверке целевых показателей, оптимизации комбинированной терапии и наблюдению за резистентностью, с тем чтобы обеспечить более безопасное и более эффективное лечение, противоречащее МПXV.