MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.ejmech.2021.113485
Адамантановые производные как потенциальные ингибиторы белка и воспроизводства оксивируса P37. Проектирование, синтез и антивирусная активность.
Аннотация
В настоящее время, по данным ВОЗ, оспа, вызванная вирусом вариолы, относящимся к семейству оксивирусов, полностью искоренена. Однако другие представители оксивирусов, такие, как вирус вакцины, вирус коровьей железы, вирус эктомелии, вирус обезьянопокса, вирус мышипокса и другие, остаются в естественной среде и могут заразить как животных, так и людей. Патогенные организмы животных, относящиеся к категории с высоким эпидемическим риском, уже вызвали несколько вспышек среди людей и могут, в неблагоприятном сочетании обстоятельств, вызвать не только эпидемию, но и пандемию. Несмотря на то, что существуют протоколы лечения оксивирусных инфекций, целевое проектирование новых лекарственных средств повысит их доступность и расширит арсенал антивирусных химиотерапевтических агентов. Одной из потенциальных целей оксивирусов является белок p37, который является теквиритной целью. Этот белок относительно мал, не имеет гомологов среди белков людей и других млекопитающих и необходим для воспроизведения вирусных частиц, что делает его привлекательной целью виртуального скрининга. С помощью моделирования I-TASER и совершенствования молекулярной динамики была получена модель белковых вирусов P37, которая была подтверждена анализом сериала раввинов и суперимпозицией модели с протеинами шаблона с аналогичной функцией. Была создана виртуальная библиотека адамантанов, содержащих соединения, и был выбран ряд потенциальных ингибиторов из виртуальной библиотеки с использованием молекулярной стыковки. Было синтезировано несколько соединений с адамантенной мощи, и их биологическая активность была испытана in vitro на вирусах вакцины, коровопокс и мышипокс. В результате исследований были обнаружены новые соединения, которые препятствуют воспроизводству вируса вакцины с концентрациями ИК50 от 0,133 до 0,515 мкМ. Применяемый подход может быть полезен для поиска новых ингибиторов репродукции ортопокса. Предлагаемый подход может быть приемлемым для разработки новых ингибиторов поксивируса, содержащих конструкционную упругость клетки.
Название и аннотация на языке оригинала
Adamantane derivatives as potential inhibitors of p37 major envelope protein and poxvirus reproduction. Design, synthesis and antiviral activity.
Currently, smallpox, caused by the variola virus belonging to the poxvirus family, has been completely eradicated according to the WHO. However, other representatives of poxviruses, such as vaccinia virus, cowpox virus, ectromelia virus, monkeypox virus, mousepox virus and others, remain in the natural environment and can infect both animals and humans. The pathogens of animal diseases, belonging to the category with a high epidemic risk, have already caused several outbreaks among humans, and can, in an unfavorable combination of circumstances, cause not only an epidemic, but also a pandemic. Despite the fact that there are protocols for the treatment of poxvirus infections, the targeted design of new drugs will increase their availability and expand the arsenal of antiviral chemotherapeutic agents. One of the potential targets of poxviruses is the p37 protein, which is a tecovirimat target. This protein is relatively small, has no homologs among proteins of humans and other mammals and is necessary for the replication of viral particles, which makes it attractive target for virtual screening. Using the I-TASSER modelling and molecular dynamics refinement the p37 orthopox virus protein model was obtained and its was confirmed by ramachandran plot analysis and superimposition of the model with the template protein with similar function. A virtual library of adamantane containing compounds was generated and a number of potential inhibitors were chosen from virtual library using molecular docking. Several compounds bearing adamantane moiety were synthesized and their biological activity was tested in vitro on vaccinia, cowpox and mousepox viruses. The new compounds inhibiting vaccinia virus replication with IC50 concentrations between 0.133 and 0.515 μM were found as a result of the research. The applied approach can be useful in the search of new inhibitors of orthopox reproduction. The proposed approach may be suitable for the design of new poxvirus inhibitors containing cage structural moiety.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.