Nature communications · 2015
Catalytic site inhibition of insulin-degrading enzyme by a small molecule induces glucose intolerance in mice.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Deprez-Poulain Rebecca, Hennuyer Nathalie, Bosc Damien, Liang Wenguang G, Enée Emmanuelle, Marechal Xavier, Charton Julie, Totobenazara Jane, Berte Gonzague, Jahklal Jouda, Verdelet Tristan, Dumont Julie, Dassonneville Sandrine, Woitrain Eloise, Gauriot Marion, Paquet Charlotte, Duplan Isabelle, Hermant Paul, Cantrelle François-Xavier, Sevin Emmanuel, Culot Maxime, Landry Valerie, Herledan Adrien, Piveteau Catherine, Lippens Guy, Leroux Florence, Tang Wei-Jen, van Endert Peter, Staels Bart, Deprez Benoit
Аннотация
Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protease that cleaves insulin and other bioactive peptides such as amyloid-β. Knockout and genetic studies have linked IDE to Alzheimer's disease and type-2 diabetes. As the major insulin-degrading protease, IDE is a candidate drug target in diabetes. Here we have used kinetic target-guided synthesis to design the first catalytic site inhibitor of IDE suitable for in vivo studies (BDM44768). Crystallographic and small angle X-ray scattering analyses show that it locks IDE in a closed conformation. Among a panel of metalloproteases, BDM44768 selectively inhibits IDE. Acute treatment of mice with BDM44768 increases insulin signalling and surprisingly impairs glucose tolerance in an IDE-dependent manner. These results confirm that IDE is involved in pathways that modulate short-term glucose homeostasis, but casts doubt on the general usefulness of the inhibition of IDE catalytic activity to treat diabetes.