Isatuximab, bortezomib, lenalidomide и dexamethason for multieloma: динамика негатива MRD в исследовании IMROZ.

Состояние минимально остаточных заболеваний (МСД) влияет на результаты как у имеющих право на трансплантацию, так и у отвечающих установленным требованиям пациентов с недавно поставленным диагнозом множественной миеломой (НДММ), а также у пациентов с рецидивом/отсутствием MM. 1, 2, 3 пациента с негативом NDMM, достигшим негатива MRD, демонстрируют более продолжительное и полное выживание, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов MRD, 2, 3 пациента с устойчивой негативностью MRD, связанной с более высокими результатами и потерей негатива MRD, связанного с худшим прогнозом 4, 5. Некоторые исследования также продемонстрировали потенциальные выгоды для выживания в результате ранней негативности MRD, и, хотя другие не имеют, 3, 6 Растущие данные, подтверждающие важность достижения негатива MRD к результатам лечения пациентов, способствовали активной оценке статуса MRD в качестве суррогатного конечного пункта для PFS у пациентов с NDMM. 2 , 3 , 4 , 5 В апреле 2024 , Консультативный комитет по онкологическим наркотикам единогласно проголосовал за признание негатива MRD в качестве надежной отправной точки для клинических исследований в MM. 7 , 8 С учетом того, что негативность MRD играет все более важную роль в качестве раннего прочтения эффективности с появлением дополнительных эффективных методов лечения, более глубокое понимание ее динамики и клинической значимости может помочь оптимизировать стратегии лечения и поддержать решения в отношении - отбор и продолжение лечения. Результаты произвольной, фазной 3 исследования в области борьбы с КР 38 Четырехкратные режимы, включающие протеозный ингибитор и иммуномодулятивный препарат, продемонстрировали более высокие результаты для пациентов с NDMM, которые не имели права на аутологическую трансплантацию стволовых клеток (ASCT), а также для пациентов с NDMM, которые были кандидатами на ACT, по сравнению с пациентами с традиционной терапией. 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 Isatuximab () — иммуноглобулин G. 1 Моноклональное антитело, направленное на конкретный эпитоп человеческого CD 38 на клетках MM, вызывая смерть миэломы несколькими способами действия. 19 На основе - результаты случайной выборки, фаза 3 Исследование IMROZ и подкрепляемое результатами, полученными в ходе случайной, фаза 3 Исследование BENEFIT, Иза была недавно одобрена в сочетании с VRd (Velcade [bortezomib], Revlimid [lenalidomide] и dexamethasone) для лечения пациентов, имеющих право на трансплантацию, в возрасте NDMM ≤80 годы в Соединенных Штатах и Европейском союзе, в частности. 20 , 21 В исследовании IMROZ (индивидуальный идентификатор Клинического производства.gov): NCT03319667 ), пациенты, имеющие право на трансплантацию с НДМР, добились значительного улучшения ПФС (соотношение рисков [HR], 0.60 ; 98.5 % доверительного интервала [CI], 0.41 -0.88 ; P < .001 ) и глубокие, устойчивые ответы с четырехкратной терапией Isa-VRd, за которой следует Isa-Rd (Isa-VRd/Isa-Rd) по сравнению с терапией VRd с тройной терапией, за которой следует Rd (VRd/Rd). 10 В первичном анализе на медианной основе 59.7 Количество пациентов, прошедших лечение с помощью Isa-VRd/Isa-Rd, по сравнению с VRd/Rd в группе лиц, намеревающихся пройти лечение (ITT), достигло негатива MRD (на уровне VRd/Rd) 10 – 5 порог чувствительности) ( 58.1 % против s 43.6 %), негатив MRD с полным ответом (CR; 55.5 % против s 40.9 %) и 12 - месячная устойчивая негативная способность MRD 46.8 % против s 24.3 %). 10 Кроме того, на случайной стадии 3 Исследование BENEFIT - режим Isa-VRd с еженедельным расписанием бортезомиба Выгоды для имеющих право на трансплантацию пациентов с NDMM с коэффициентом негатива MRD (10 — 5 пороговых значений чувствительности, первичная конечная точка) в размере 53% для Isa-VRd vs 26% для Isa-Rd по 18 месяцам от случайной обработки (коэффициент опухоли [ОР], 3,16; 95% CI, 1.89-5.28; P < .0001) 11. Здесь мы сообщаем результаты анализа, проведенного для оценки динамики негатива MRD с течением времени, устойчивого негатива MRD в течение ≥24 месяцев и его воздействия на клинические результаты у пациентов, проходящих лечение с вводом Isa-VRd, за которым последовало техническое обслуживание Isa-Rd vs VRd, за которым последовало Rd в исследовании IMROZ. Кроме того, мы опираемся на результаты МРТ, полученные в ходе промежуточного анализа исследования МДРЗ, проведенного МБРЗ :: изучение воздействия раннего негатива MRD и его последствий для PFS и времени для следующего лечения, а также воздействия негатива MRD на ключевые подгруппы, представляющие интерес, включая слабых пациентов. В исследовании IMROZ ранее подробно сообщалось о разработке экспериментальных методов, произвольной подготовке и лечении. 9 Короче говоря, IMROZ был глобальным, случайным, открытым знаком, фазой 3 в ходе судебного разбирательства 21 странами. Проверенные пациенты в возрасте ≥18 годы с симптоматическими, ранее не обработанными ММ и поддающимися измерению заболеваниями, которые не имели права на АКПТ в возрасте ≥65 лет или в условиях сосуществования. Основными критериями исключения были возраст >80 лет, показатель эффективности работы Восточной кооперативной онкологической группы, составляющий >2, или предполагаемый уровень фильтрации в мегаполисе (eGFR) <30 мл/мин. на 1,73 м2 поверхности тела в ходе проверки. Пациенты были произвольно назначены по соотношению 3:2 для получения либо Isa-VRd/Isa-Rd, либо VRd/Rd. Случайность была стратифицирована в зависимости от страны (не Китай против Китая), возраста (<70 против ≥70 лет) и стадии заболевания пересмотренной Международной системы уплотнения (этап I или II против III против неклассифицируемых). Независимый комитет по вопросам этики или институциональный обзорный совет в каждой из них Учебный центр одобрил протокол испытаний, и судебное разбирательство было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и руководящими принципами надлежащей клинической практики Международного совета по согласованию. Все пациенты дали осознанное согласие. Полученные пациенты 4 6 - недельные вводные циклы с Isa-VRd или VRd 4 - недельные циклы непрерывного технического обслуживания с помощью Isa-Rd (на руке Isa-VRd/Isa-Rd) или Rd (на руке VRd/Rd) до развития болезни, неприемлемого неблагоприятного явления или других критериев прекращения. Во время вводного этапа пациенты в руке Isa-VRd получили IV Isa 10 мг/кг вес тела раз в неделю в течение цикла 1 А потом каждый 2 недель в последующих циклах. Все пациенты получили VRd, который состоял из подкожного бортезомиба (). 1.3 мг/м 2 дней 1 , 4 , 8 , 11 , 22 , 25 , 29 , и 32 ), пероральный линалидомид ( 25 мг/сут [или 10 мг/сут, если eGFR 30 в адрес <60 мл/мин. 1.73 м 2 ] дней 1 -14 и 22 -35 ), и пероральный или IV дексаметасон () 20 мг/сутки в сутки 1 , 2 , 4 , 5 , 8 , 9 , 11 , 12 , 15 , 22 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 , 32 , и 33 [или в днях] 1 , 4 , 8 , 11 , 15 , 22 , 25 , 29 , и 32 для пациентов в возрасте ≥75 годы]). Во время непрерывного лечения пациенты в руке Isa-VRd, за которым следует рука Isa-Rd, получили IV Isa. 10 мг/кг каждый 2 недели, с ежемесячным административным управлением начиная с 18-го цикла. Все пациенты получили режим Rd, состоящий из перорального линалидомида (25 мг/сутки [или 10 мг/сутки, если eGFR составляет от 30 до <60 мл/мин. на 1,73 м2] в 1-21) и дексаметасона (20 мг/день еженедельно). Пересечение от режима Rd до режима Isa-Rd было разрешено во время непрерывного лечения по усмотрению следователя, в случае подтвержденного прогресса, и имело место в отношении 25 пациентов. 10 оценок негатива MRD были оценены по последовательности следующего поколения (NGS) с использованием утвержденной версии 2.0 ClonoSEQ Assay (Adapative Biotechnologies), результаты которых были представлены 10 – 5 и 10 – 6 пороговых значений чувствительности. Аспират костного мозга для оценки MRD был получен на базовом уровне, в конце вводного периода (6 месяцев) и во время технического обслуживания (12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, а затем ежегодно) от пациентов с очень хорошей частичной реакцией (VGPR) или более высокого качества. Статус VGPR использовался в качестве порогового показателя при отборе проб костного мозга для сокращения ненужных инвазивных процедур у пациентов с пиаром или менее, которые вряд ли достигли негатива MRD. Таким образом, количество проб на пациента было динамичным и не было фиксированным; в соответствии с протоколом пробы собирались для пациентов, достигающих ≥VGPR, до тех пор пока пациент не продвинулся вперед, а затем прекращали обучение Согласие или смерть. На момент отсечения времени в среднем было собрано 4,7 проба для руки Isa-VRd/Isa-Rd и 4,1 проба для руки VRd/Rd. Все оценочные точки MRD составляли ±3 месяца, а оценки MRD в популяции ITT оценивали пациентов без определения или без определения (т.е. недостаточное количество клеток, с помощью которых можно с уверенностью определить статус MRD на данном пороговом уровне чувствительности) MRD оценки MRD как положительный MRD. Кроме того, пациенты, которые перешли от Rd к режиму Isa-Rd, со временем не были включены в анализ динамики MRD. Устойчивый негатив MRD за ≥12, ≥24 или ≥36 месяцев был определен как Доля пациентов, которые сохраняли негативность MRD, подтвержденную ≥12, ≥24 или ≥36 месяцев между ними, без теста MRD-позитивной. Исследовательный анализ включал анализ MRD, проведенный NGS на пороговом уровне чувствительности 10-6. В центральных лабораториях проводились оценки заболеваемости и МРД. Члены независимого комитета по обзору, не зная о назначении лечения, определённой реакции на заболевания или прогрессировании на основе данных об эффективности (оценки в центральной лаборатории), оценках костного мозга на инфильтрацию плазменных клеток (оценки в местной лаборатории) и централизованной съемки, согласно данным Международной рабочей группы по миеломе критерии. Для смягчения перекосов во времени, присущих анализу конверсии MRD, результаты были оценены на основе исторического анализа, начиная с момента преобразования статуса MRD. Вместе с тем важно признать, что в рамках такого рода анализа могут сохраняться и другие потенциальные отклонения. В ходе исторического анализа была проведена оценка доли пациентов (n [%]), имеющих конкретный MRD-статус (например, негативность MRD) в предопределенный момент времени (относительный знак). Инклюзивность в этот исторический момент требует, чтобы пациенты были живы и имели доступ к оценке MRD. Медиана PFS с начала обработки и соответствующих CI были рассчитаны Метод Каплан-Мейер. Для получения оценок в области людских ресурсов использовалась модель пропорциональных рисков для кокса. Непрерывные переменные резюмируются с использованием описательной статистики, а категорические и ординальные переменные резюмируются в виде частот и процентных долей. ПР рассчитывались с использованием оценки безоговорочной максимальной вероятности и 95% CI с использованием обычной аппроксимации. Все анализы были проведены в версии 4 SAS Viya. Результаты исследования IMROZ показали, что в общей сложности 446 пациентов (популяции ITT) были случайными для получения Isa-VRd/Isa-Rd (n = 265) или VRd/Rd (n = 181). Динамика негатива MRD у пациентов, прошедших лечение, оценивалась НГС с использованием 1610 оценок MRD от 361 пациента (Isa-VRd/Isa-Rd, n = 223; VRd/Rd, n = 138). Средняя продолжительность оценок МРТ составляла 4 года (максимум 5,4 года) для Isa-VRd/Isa-Rd и 3 года (максимум 5,5 года) для пациентов VRd/Rd (дополнительная таблица 1, размещена на веб-сайте "Кровь"). Анализ кумулятивных коэффициентов негативности MRD (при 10-5 и 10-6 пороговых значениях чувствительности) в популяции ITT показал, что, хотя медианное время с первой дозы до начальной негативной способности MRD в популяции, поддающейся оценке, составляло 6,5 месяца в обоих руках, больше пациентов достигли негативности MRD с Isa-VRd/Isa-Rd, чем с VRd/Rd в более поздние периоды времени на протяжении всего периода. исследования (рисунок 1). Отрицательный статус МОБ при чувствительности 10 – 6 удалось оценить не во всех исследованных образцах, однако доля успешных оценок составляла ∼87%. В анализе по фиксированной временной точке через 6 месяцев у пациентов с отрицательным статусом МОБ статистически значимых различий ВБП между Isa-VRd/Isa-Rd и VRd/Rd не выявлено (при 10 – 5, HR, 0.562; 95% ДИ, 0.296-1.068; P = .0784; рисунок 2). Рисунок 1. Кумулятивная частота отрицательного статуса МОБ в ITT-популяции. Частота отрицательного статуса МОБ при пороге чувствительности 10 −5 (A) и 10 − 6 (B). Все временные точки рассчитывали с использованием числа пациентов, у которых к соответствующему моменту впервые был достигнут отрицательный статус МОБ делённого на численность ITT-популяции (Isa-VRd/Isa-Rd, n = 265; VRd/Rd, n = 181); частота накапливается с течением времени. †Последний отрицательный результат МОБ в группе VRd/Rd зарегистрирован через 48 месяцев; после этого кумулятивная частота не увеличивалась и может считаться горизонтальной линией. Рисунок 2. ВБП у пациентов с отрицательным статусом МОБ через 6 месяцев (фаза индукции). (A) ВБП у пациентов с отрицательным статусом МОБ при пороге чувствительности 10 − 5 (P = .0784). (B) ВБП у пациентов с отрицательным статусом МОБ при пороге чувствительности 10 – 6 (P = .3264).

Рисунок 1. Кумулятивная частота отрицательного статуса МОБ в ITT-популяции. Частота отрицательного статуса МОБ при пороге чувствительности 10 −5 (A) и чувствительности 10 − 6 пороговое значение (В). Все точки времени были рассчитаны с использованием числа пациентов, которые достигли первоначальной негативной величины MRD в тот момент, разделенной на ITT (Isa-VRd/Isa-Rd, n = 265 ; VRd/Rd, n = 181 ); скорость кумулятивна с течением времени. ♦ Последний результат MRD-отрицательный результат в руке VRd/Rd произошел на 48 Месяцы; после этого совокупный курс не увеличился и может рассматриваться как фиксированная линия. Рисунок 2 . PFS у пациентов, у которых отрицательный показатель MRD на 6 а) PFS для пациентов, страдающих от отрицания MRD на этапе вводного цикла; 10 − 5 Порог чувствительности (Р = .0784 ) В) PFS у пациентов с отрицательным воздействием MRD 10 – 6 Порог чувствительности (Р = .3264 ). Оценка Коэффициент негативности MRD в зависимости от времени исследования (до 60 месяцев) показал, что в руке Isa-VRd/Isa-Rd доля пациентов была выше, чем в руке VRd/Rd в течение всего исследования (рис. 3). Значительная выгода, отмеченная на этапе технического обслуживания Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd, сохранялась с течением времени, при этом коэффициент негативности MRD (10-5) составлял 54,0% против 39,2% на 12 месяцев (OR, 1,81; 95% CI, 1.11-2,98) и до 76,1% против 40,0% на 60 месяцев (OR, 4,59; 95% CI, 1,34-17,04), соответственно. Рисунок 3. Анализ негатива на участке земли на этапах вводного и технического обслуживания. Негативность MRD на этапе вхождения и в различные моменты времени на этапе технического обслуживания. Бортезомиб был сброшен, и пациенты получили соответственно Isa-Rd и Rd. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. Рисунок 3. Анализ негатива на участке земли на этапах вводного и технического обслуживания. Негативность MRD на этапе введения и в различные моменты времени на этапе технического обслуживания. Бортезомиб был сброшен, и пациенты получили соответственно Isa-Rd и Rd. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. Пациенты в ключевых подгруппах, определяемых по возрасту, базовым уровням eGFR, пересмотренной международной системе уплотнения Стадия заболевания, наличие плазмоцитомы (т.е., внематочной болезни или парамеуллярной болезни), состояние цитогенетики высокого риска (определяемое как наличие по крайней мере одного из следующих факторов: дель(17p) и/или t(4;14) и/или t(14;16)), 1q21 + статус и хрупкость (со слабостью, определяемой на упрощенных оценках Международной рабочей группы по миеломе ≥2) 22 с большей вероятностью достигли негатива MRD в Иса-VRd, за которым следует рука Иса-Rd, чем пациенты, лечившиеся в VRD, за которой следует Rd-рука (на 10 - 5 и 10 - 6 пороговых значений чувствительности; дополнительная диаграмма 1 ). Кроме того, анализ коэффициентов негатива MRD в разбивке по времени проведения исследований в подгруппах пациентов, определяемых Разница в возрасте ( ≤70 лет и >70 лет) и хрупкость (железнодорожный и нежелезнодорожный) свидетельствуют о том, что на каждой стадии исследования на этапе технического обслуживания в каждой подгруппе наступает постоянная выгода с помощью Isa-VRd/Isa-Rd (дополнительный рис. 2 A-B). Преобразование статуса MRD из позитива MRD на этапе встраивания в негативность MRD в различные периоды времени в ходе технического обслуживания показало, что более высокая доля пациентов в плече Isa-VRd/Isa-Rd, чем в плече VRd/Rd, преобразованном с позитива MRD в негатив MRD во время технического обслуживания (36,1% против 18,0% в течение 24 месяцев и 48,2% против 33,3% в течение 36 месяцев), с увеличением коэффициента преобразования при Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd на этапе технического обслуживания (дополнительный рис. 3). Оценка перехода от негатива MRD на этапе вхождения к позитиву MRD на этапе технического обслуживания показала, что гораздо более низкая доля пациентов, страдающих от негатива MRD, стала положительной в различные моменты времени в ходе технического обслуживания в руке Isa-VRd/Isa-Rd, чем в руке VRd/Rd (5,6% против 26,9% в течение 24 месяцев и 12,3% против 34,8 процента в течение 36 месяцев; рис. 4). В ходе исторического анализа пациенты, которые перешли в MRD-позитив во время технического обслуживания после оценки негатива MRD на этапе вводного курса, продемонстрировали значительную отсрочку (TTP) Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd (HR, 0.236 ; 95 % CI, 0.089 -0.624 ; P = .0036 Рисунок 5 А). Кроме того, в ходе исторического анализа, проведенного в любой момент после негатива MRD с переходом на позитив MRD, оценка TTP после преобразования с MRD с отрицательным на MRD положительным в любой момент в ходе исследования показала, что пациенты, которые перешли на позитив MRD, получили более высокую выгоду от Isa-VRd, за которым следует Isa-Rd, по сравнению с VRd, за которым следует Rd, с значительно более длительным TTP (HR), 0.275 ; 95 % CI, 0.114 -0.664 ; P = .0041 Рисунок 5 В). Базовые характеристики подгруппы пациентов, которые сохраняли/потеряли негативность MRD во время Этап технического обслуживания представлен в дополнительной таблице 2. Рисунок 4. Анализ земельных знаков: преобразование негатива MRD на этапе встраивания в позитивность MRD на этапе технического обслуживания. Коэффициенты преобразования негатива MRD на этапе вращения к позитиву MRD в различные моменты времени на этапе технического обслуживания. Здесь изображаются только пациенты, достигшие негатива MRD (левая сторона графика) во время вводного курса, и их оценивали на предмет преобразования в позитив MRD в любой момент на стадии технического обслуживания (правая сторона графика, показываемая в течение 12-36 месяцев)*. Повторить оценку MRD в данный момент времени. Бортезомиб был сброшен, и пациенты получили соответственно Isa-Rd и Rd. MRD-neg, минимальное остаточное заболевание-отрицательное; MRD-pos, минимальное остаточное заболевание-позитивное. Рисунок 5 . TTP. (A) После преобразования из негатива MRD на фазе встраивания в позитив MRD на стадии технического обслуживания (P = .0036 ) (В) После преобразования из негатива MRD в позитив MRD в любой момент времени (Р = .0041 ). Рисунок 4 . Анализ земельных знаков: переход от негатива MRD на этапе встраивания к позитиву MRD на этапе технического обслуживания. Коэффициенты пересчета негатива MRD на Фаза встраивания к позитивности MRD в различные моменты времени на этапе технического обслуживания. Здесь изображаются только пациенты, достигшие негатива MRD (левая сторона графика) во время индукции, и их оценивали на предмет преобразования в позитив MRD в любой момент на стадии технического обслуживания (правая сторона графика, показана от 12 до 36 месяцев)* Число оценок отрицательных пациентов MRD во время индукции, которые провели повторную оценку MRD в данный момент времени. Бортезомиб был сброшен, и пациенты получили соответственно Isa-Rd и Rd. MRD-neg, минимальное остаточное заболевание-отрицательное; MRD-pos, минимальное остаточное заболевание Болезнь - положительная. Рисунок 5. TTP. (A) После преобразования из негатива MRD на фазе встраивания в позитив MRD на стадии технического обслуживания (P = .0036). (B) После преобразования негатива MRD в позитив MRD в любой момент времени (P = .0041). Оценка PFS у пациентов с отрицательным воздействием MRD, добившихся ЧР, показала, что в случае Isa-VRd/Isa-Rd в сравнении с VRd/Rd у населения ITT (HR, 0,539; 95% CI, 0,304-0,953; P = .0336; 10 - 5 чувствительности; рис. 6 A). В ходе исторического анализа коэффициентов негатива MRD (10-5 пороговых значений чувствительности) в разные периоды времени у пациентов с CR, Постоянно более высокая доля пациентов достигла отрицательного значения CR с помощью Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd с течением времени вплоть до 60 месяцев наблюдения (73,9% против 40,0%; рис. 6 B). Isa-VRd/Isa-Rd не продемонстрировали каких-либо существенных различий в PFS по сравнению с VRd/Rd для пациентов CR с негативом MRD при пороговом значении чувствительности 10-6 (дополнительный рис. 4). Кроме того, анализ подгрупп показал более высокую вероятность достижения MRD-отрицательного CR с Isa-VRd/Isa-Rd по сравнению с VRd/Rd по ключевым подгруппам пациентов в составе популяции ITT (при 10-5 и 10-6 пороговых значениях чувствительности) (дополнительный рис. 5). Рисунок 6. PFS для пациентов, страдающих от отрицания CR и MRD Коэффициенты негативности с течением времени. (А) PFS для пациентов с отрицательной КОР MRD (10 — 5) в популяции ITT (Р = .0336). Негативность MRD была определена как пациент, имеющий в любой момент времени не менее 1 MRD-отрицательной оценки. Пациенты были негативны в MRD и достигли CR в любой момент исследования. В) Показатели негативности Landmark MRD (10 — 5) в различные моменты времени у пациентов, добившихся CR. ▪ Бортезомиб был сброшен, а пациенты получили Isa-Rd и Rd, соответственно. ■Patients получали ежемесячно изатуксимаб. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. Рисунок 6. PFS для пациентов, страдающих от отрицания CR, и коэффициент негатива MRD с течением времени. (А) PFS для пациентов, отрицающих CR. Пациенты (10 — 5 ) в популяции ITT (P = .0336). Негативность MRD была определена как пациент, имеющий в любой момент времени не менее 1 MRD-отрицательной оценки. Пациенты были негативны в MRD и достигли CR в любой момент исследования. В) Показатели негативности Landmark MRD (10 — 5) в различные моменты времени у пациентов, добившихся CR. ▪ Бортезомиб был сброшен, а пациенты получили Isa-Rd и Rd, соответственно. ■Patients получали ежемесячно изатуксимаб. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. Показатели устойчивой негативности MRD за ≥12, ≥24 и ≥36 месяцев (от 10 до 5 и 10 – 6) у населения ITT были примерно вдвое в три раза выше с VRd/Isa-Rd, чем с VRd/Rd (на 10 - 5 месяцев: сохранялась в течение ≥12 месяцев, 46,8 процента против 24,3 процента; OR, 2.73; 95 процентов CI, 1,80 - 4,14; сохранялась в течение ≥24 месяца, 35,8 процента против 13,3 процента; OR, 3,65; 95 процентов CI, 2,22 - 6,03; рис. 7). Оценка устойчивой негативности MRD за ≥36 месяцев в рамках данного исследования была затронута незрелыми данными, и последующая деятельность будет продолжена. Рисунок 7. Устойчивые показатели негативности MRD. Негативность MRD при 10 - 5 пороговых значениях чувствительности (A) и 10 - 6 пороговых значениях чувствительности (B) в популяции ITT. * Всего 13, 16 и 39 пациентов с положительной реакцией на MRD, которые на каком-то этапе исследования были отрицательными (10 - 5 ), отсутствовали в устойчивых MRD Оценки негативности на уровне ≥12, ≥24 и ≥36 месяцев в руке Isa-VRd/Isa-Rd, в то время как это число составило 9, 15 и 38 пациентов в руке VRd/Rd соответственно. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. Рисунок 7. Устойчивые показатели негативности MRD. Негативность MRD при 10 - 5 пороговых значениях чувствительности (A) и 10 - 6 - пороговых значениях чувствительности (B) в популяции ITT. * В общей сложности 13, 16 и 39 пациентов с положительной реакцией на MRD, которые на каком-то этапе исследования были отрицательными (10 - 5), отсутствовали в устойчивых оценках MRD негативности ≥12, ≥24 и ≥36 месяцев в руке Isa-VRd/Isa-Rd, в то время как это было 9, 15 и 38 пациентов в руке VRd/Rd, соответственно. MRD-neg, минимально остаточное заболевание - отрицательное. PFS для пациентов ITT с устойчивой негативностью MRD в течение ≥24 месяцев показан на дополнительной диаграмме 6. Пациенты с большей вероятностью достигли устойчивой негативности MRD с Isa-VRd/ Isa-Rd, чем с VRd/Rd; однако после того, как пациенты достигли устойчивой негативности MRD в течение ≥24 месяцев, PFS была схожей в обоих лечебных орудиях. Анализ, проведенный подгруппами в течение 12-месячного периода, показал, что пациенты в ключевых подгруппах с большей вероятностью достигают устойчивой негативной способности MRD в руке Isa-VRd/Isa-Rd, чем в руке VRd/Rd (дополнительный рис. 7). ДОСТИЖЕНИЕ НЕГАТИВНОСТИ МДР Пациенты с MM признаются в качестве ключевого конечного момента эффективности в зависимости от более продолжительной PFS и лучших клинических результатов в различных популяциях пациентов. 8 , 23 , 24 Насколько нам известно, мы провели первый подробный анализ динамики MRD у пациентов, имеющих право на трансплантацию, с NDMMM в исследовании IMROZ, в ходе которого были оценены последствия четырехкратной терапии на базе против CD38 Isa в течение 60 месяцев. Иза-Врд, за которым следует Иса-Рд, с течением времени приводит к более глубоким реакциям, при этом более высокие показатели негативности MRD и отрицательной CR MRD как на завершающем этапе индукции, так и во время технического обслуживания по сравнению с VRd/Rd рукояткой. Эти выводы являются последовательными с первичным анализом IMROZ, согласно которому негативность MRD (10 — 5 в любой момент времени) составляет 58,1% для Isa-VRd/Isa-Rd vs 43,6% для VRd/Rd в составе населения ITTT. 9 Они также соответствуют высоким коэффициентам негативности MRD, достигнутым с помощью другого режима Isa quadrupplet (Isa-KRd [isatuximab плюс Kyprolis (carfilzomib), Revlimid (lenalid) и dexamethasone] на этапе 3 исследования MIDAS для имеющих право на трансплантацию пациентов с NDMM. 25 В этом анализе Иса-VRd/Isa-Rd продемонстрировала преимущества для всех ключевых подгрупп пациентов, включая пожилых (>70 лет) и слабых пациентов, с более высокими показателями негатива MRD vs VRd/Rd на всех этапах, оцениваемых в ходе анализа. ключевые анализы, проведенные до 60 месяцев наблюдения. Следует отметить, что некоторые пациенты не достигли отрицательной МРД до нескольких лет после лечения в исследовании IMROZ. Дальнейшее исследование характеристик этой популяции было бы интересно.

Глубокие ответы, достигнутые в течение лечения, были связаны с улучшенными результатами, такими как значимое улучшение ПФС у пациентов с отрицательной МРД, достигающих КР (с 10 – 5 Порог чувствительности; рисунок 6 A) наряду со значительным продлением TTP в пользу Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd среди пациентов, которые в ходе исследования положительно перешли из MRD в MRD (рис. 5 B). Важно отметить, что с течением времени в руке Isa-VRd/Isa-Rd по отношению к руке VRd/Rd был отмечен значительно более низкий коэффициент преобразования с MRD минус в MRD положительный. ТТП у пациентов, которые в конце вводного этапа перевели из MRD с отрицательной в MRD положительной на MRD, также отдавали предпочтение Isa-VRd/Isa-Rd (рис. 5 A), что указывает на долговременную выгоду от негативности MRD и борьбы с заболеваниями, достигнутую на более раннем этапе лечения с Isa-VRd. Более высокие показатели устойчивой негативности MRD за ≥12 месяцев и ≥24 месяца, достигнутые в IMROZ с Isa-VRd/Isa-Rd vs VRd/Rd среди населения ITT (10 - 5, 46,8 % против 24,3 % и 35,8 % против 13,3 %, соответственно) продемонстрировать продолжительную выгоду, полученную путем включения Isa в стандартный VRd во время вводного курса и лечения. Кроме того, исследование БЕНЕФИТ продемонстрировало последовательную пользу МРТ для всех подгрупп с четырехкратным режимом Isa-VRd по сравнению с тройным режимом Isa-Rd. В частности, в IMROZ негативность MRD сохранялась в руке Isa-VRd/Isa-Rd даже после выпадения бортезомида в точке 6 месяцев и дальнейшее лечение Исы-Рд. Преимущество MRD сохраняется на этапе технического обслуживания в руке Isa-VRd/Isa-Rd, что предполагает, что потенциальная реконструкция опухолей микроокружающей среды будет менее благоприятной для роста миеломы в Ранняя стадия терапии, несмотря на то, что бортезомиб отключился. Для проверки этой гипотезы потребуются дополнительные исследования. Тем не менее важно учитывать потенциальную роль бортезомиба в результатах, о которых говорится в настоящем докладе. Препятствование протеиновой деятельности с помощью бортезомиба представляет собой уникальный механизм действий, который способствует синергическому эффекту на негативность MRD, достигаемому при четырехкратном режиме в настоящем исследовании. Несколько областей требуют дальнейшей оценки. Во-первых, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, связано ли достижение негатива MRD с ключевыми изменениями в иммунных клетках в микроопухоли. Во-вторых, это также Возможно, то, что бортезомиб прекращается на этапе технического обслуживания, устраняет селективное давление на клетки миэломы, что позволяет некоторым пациентам получить положительный MRD. Необходимо провести дополнительные исследования для понимания дополнительных факторов риска, лежащих в основе потери негатива MRD. В ходе этих анализов IMROZ мы провели оценку негативности MRD у пациентов с VGPR или лучше, а не только у пациентов с CR или выше, поскольку она дает больше данных о фактическом состоянии остаточных заболеваний у пациентов, проходящих лечение, в соответствии с другими докладами. 12, 23, 25, 26 Кроме того, наши выводы вместе с другими исследованиями способствуют дальнейшему укреплению режима четырехкратного заболевания Isa-VRd в качестве стандарта для пациентов, проходящих лечение. :: уход за пациентами, имеющими право на трансплантацию, при помощи NDMM. Все эти данные о динамике MRD у пациентов, получающих Isa-VRd/Isa-Rd в течение более 60 месяцев, свидетельствуют о том, что оценка негатива MRD и негатива MRD в несколько периодов времени способствует принятию решений о лечении, включая отбор, продолжение или прекращение лечения у пациентов с NDMM. Понимание потенциальных преимуществ продолжительного лечения для борьбы с заболеваниями имеет особое клиническое значение для пациентов, инфицированных вирусом MRD; в ходе этого исследования продолжительное лечение с использованием четырехкратного режима на основе изатуксимаба привело к тому, что некоторые пациенты, инфицированные вирусом MRD, перешли в отрицательный режим MRD. Статус. Этот вывод подтверждается недавними результатами исследования &quot; Искиа &quot; , в ходе которого после консолидации и до технического обслуживания была внедрена легкая консолидация. Во время легкой консолидации более высокий процент пациентов с негативом MRD в 10 – 5 стал минусом MRD в 10 – 6 с режимами на основе изатуксимаба по сравнению с лечением контроля 27. Такой подход подкрепляется исследованием этапа 2, демонстрирующим практическую осуществимость стратегии адаптации NGS MRD в NDMM. Стратегия предусматривает проведение многочисленных оценок MRD на различных этапах после введения в действие антитела с антиCD38 плюс KRd, а также выбор технического обслуживания линалидомида для 28. В заключение наш исторический анализ степени негативности MRD и негатива CR, достигнутого в конце вводного этапа и в ходе лечения пациентами, лечащимися Isa-VRd/Isa-Rd, в сравнении с пациентами, лечащимися VRD/Rd, укрепляет и расширяет анализ первичных исследований IMROZ. 10, 11 Кроме того, они оказывают дальнейшую поддержку четырехгранному режиму Isa-VRd в качестве стандарта оказания помощи при пересадке пациентов, имеющих право на трансплантацию, с NDMM. Разглашение информации о конфликте интересов: Р.З.О. сообщает о консультациях для Эббви, адаптивной Биотехнологии, биотергетика, Бристоль Майерз Скибб/Кельген, CARsgen, Cellocic, GlaxoSmithKline, MISSO Biotherapeutics, Karyopharm Terrapeutics, Lytica Terrapeutics, Meridian Terrapeutics, Monte Rosa Therapeutics, Neoleukin Corporation, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron, Sanofi и Takeda; запасы в Asilia Perapeutics; и финансирование (финансирование) из Carsgen, Exélixis, Heidelberg Pharma и Sanofi. М.А.Д. сообщает о гонорарах за участие в работе консультативных советов и спутниковых симпозиумов из Амгена, Бейджина, Бристола Майерса Скибба, ГлаксоСмитКлайна, Янссена, Менарини Стемлин, Регенера, Санофи и Такеды. Т.И. сообщает о субсидиях или контрактах Alexion Fromicals, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen, Pfizer, Prothena, Sanofi и Takeda; и гонорар за лекции, презентации или участие в выступлениях представителей бюро Бристола Майерса Скибба, Янссена, Оно, Санофи и Такеды. Р.Х. сообщает о грантах или контрактах, предоставленных компанией &lt; &lt; Амген &gt; &gt; , компанией &lt; &lt; Бристол Майерс Скибб &gt; &gt; , компанией &lt; &lt; Сельген &gt; &gt; , компанией &lt; &lt; Янсен &gt; &gt; , компанией &lt; &lt; Новартис &gt; &gt; и компанией &lt; &lt; Такеда &gt; &gt; ; о гонорарах за лекции, презентации и участии в работе бюро докладчиков из компании &lt; &lt; Амген &gt; &gt; , компании &lt; &lt; Бристол Майерс Скибб &gt; &gt; , компании &lt; &lt; Селген &gt; , компании &lt; Янсен &gt; , компанией &lt; Фарма &gt; и &lt; Такеда &gt; ; ; ; ; . совещания и/или поездки из Амгена, Селгена, Янсена и Такеды; и участие в работе совета по мониторингу безопасности данных или консультативного совета для Амгена, Бристола Майерса Скибба, ГлаксоСмитКлайна, Янссена, Онкопептидов, Санофи и Такеды. I.S. сообщает о гонорарах за услуги консультантов от Ammgen, Bristol Myers Squibb, GlaxosmithKline, Janssen-Cilag, Sanofi и Takeda; о гонорарах за лекции, презентации и участие в выступлениях представителей бюро Amgen, Bristol Myers Squibb, Janssen-Cilag, Sanofi и Takeda; о поддержке участия в совещаниях и/или поездках из Janssen-Cilag, Sanofi и Takeda; и об участии в работе совета по контролю за безопасностью данных или консультативного совета для Амген, Янссен-Килаг, Санофи и Такеда. Дж.Р.-Дж. сообщает о том, что в заседаниях бюро приняли участие представители Астразенека, Селгене, Галаад, Янссена, Роче, Санофи и Такеды, а также о поддержке участия в совещаниях и/или поездках из Школы Галаад, Роше и Такеды. В.В. сообщает о гонорарах за лекции, презентации и участие в выступлениях представителей бюро Эббви, Амгена, Астразенеки, Бристола Майерса Скибба, Янссена, МСД, Новартиса, Пфайзера, Роше и Санофи. B.B. сообщает о гонорарах от Ammgen, GlaxoSmithKline, Janssen, Oncopeptides, Pfizer и Takeda. T.J. сообщает о финансировании исследований Янссеном и Санофи; и о гонорарах и консультативных услугах/консультациях Ролевые роли с Бристолом Майерсом Скиббом, ГлаксоСмитКлайном, Янссеном, Пфайзером и Санофи. Х.Г. сообщает о грантах или контрактах от Ammgen, Array BioPharma/Pfizer, Bristol Myers Squibb/Celgene, Chugai, Ditmar-Hopp-Fundation, Jansen, Johnsen, Johns Hopkins University, Mundipharma GmbH и Sanofi; консультационные гонорары от Amgen, Bristol Myers Squibbb, Janssen и Sanofi; гонорары от Ammgen, Bristol Myers Squibbb, GlaxoSmithKline, Chugai, GlaxoSmithKline, Janssen, Novartis, Novartis, Pfizer и Sanofi; и о финансировании исследований (для участия в совещаниях и/или поездок из Ambgen, Bristol Myers Myers Squibbbb, GlaxoSmithKline, Jansen, Novartis, Pftis, Pfizer, Pfi и Sanofi). от Bristol Myers Squibb/Celgene, Glyco Mimetics Inc, GSK, Heidelberg Pharma, Hoffmann-La Roche, Incyte Corp, Janssen, Karyopharm, Millennium Fromicals Inc, Molecular Partners, MSD, Morphosys AG, Novartis, Pfizer, Sanofi и Takeda. Т.М. сообщает о финансировании исследований Бристоля Майерса Скибба и Санофи, а также о гонорарах ГлаксоСмитКлайна, Пфайзера и Роше. М.М. сообщает о консультативной роли Бристола Майерса Скибба, Янссена, Джаза, Пфайзера и Санофи; гонорара от адаптивных, Амгена, Бристола Майерса Скибба, ГлаксоСмитКлайна, Янссена, Джаза, Новартиса, Пфайзера, Санофи, Менарини Стемлина и Такеды; финансирование исследований от Джаза, Янсена, Пфайзер и Санофи; и докладчики бюро Джазза, Янсена, Пфайзера и Санофи. S.M., E.K., C.T. и A.T.S. работают в компании Sanofi и могут владеть акциями и/или опционами акций компании. П.М. сообщает о гонорарах и консультативной/консультационной роли с Амгеном, Бристолем Майерсом Скиббом/Кельгеном, ГлаксоСмитКлайном, Янссеном, Пфайзером, Санофи и Такедой. Остальные авторы не заявляют о наличии каких-либо конкурирующих финансовых интересов.

Список литературы (на языке оригинала)

References

1 Medina-Herrera A Sarasquete ME Jiménez C Puig N García-Sanz R Minimal residual disease in multiple myeloma: past, present, and future Cancers 15 14 2023 3687 37509348 10.3390/cancers15143687 PMC10377959

2 Kumar S Paiva B Anderson KC International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma Lancet Oncol 17 8 2016 e328 e346 27511158 10.1016/S1470-2045(16)30206-6

3 Munshi NC Avet-Loiseau H Anderson KC A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma Blood Adv 4 23 2020 5988 5999 33284948 10.1182/bloodadvances.2020002827 PMC7724898

4 Costa LJ Chhabra S Medvedova E Minimal residual disease response-adapted therapy in newly diagnosed multiple myeloma (MASTER): final report of the multicentre, single-arm, phase 2 trial Lancet Haematol 10 11 2023 e890 e901 37776872 10.1016/S2352-3026(23)00236-3 PMC10836587

5 Derman BA Kansagra A Zonder J Elotuzumab and weekly carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma without transplant intent: a phase 2 measurable residual disease-adapted study JAMA Oncol 8 9 2022 1278 1286 35862034 10.1001/jamaoncol.2022.2424 PMC9305600

6 Paiva B Puig N Cedena MT Measurable residual disease by next-generation flow cytometry in multiple myeloma J Clin Oncol 38 8 2020 784 792 31770060 10.1200/JCO.19.01231

7 Landgren O Prior TJ Masterson T EVIDENCE meta-analysis: evaluating minimal residual disease as an intermediate clinical end point for multiple myeloma Blood 144 4 2024 359 367 38768337 10.1182/blood.2024024371 PMC11418064

8 Shi Q Paiva B Pederson LD Minimal residual disease-based end point for accelerated assessment of clinical trials in multiple myeloma: a pooled analysis of individual patient data from multiple randomized trials J Clin Oncol 43 11 2025 1289 1301 39938021 10.1200/JCO-24-02020

9 National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Multiple Myeloma; Version 1.2025 https://www.nccn.org

10 Facon T Dimopoulos MA Leleu XP Isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma N Engl J Med 391 17 2024 1597 1609 38832972 10.1056/NEJMoa2400712

11 Leleu X Hulin C Lambert J Isatuximab, lenalidomide, dexamethasone and bortezomib in transplant-ineligible multiple myeloma: the randomized phase 3 BENEFIT trial Nat Med 30 8 2024 2235 2241 38830994 10.1038/s41591-024-03050-2 PMC11333283

12 Goldschmidt H Mai EK Bertsch U Addition of isatuximab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed, transplantation-eligible patients with multiple myeloma (GMMG-HD7): part 1 of an open-label, multicentre, randomised, active-controlled, phase 3 trial Lancet Haematol 9 11 2022 e810 e821 36328040 10.1016/S2352-3026(22)00263-0

13 Gay F Roeloffzen W Dimopoulos MA Results of the phase III randomized ISKIA trial: isatuximab-carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone as pre-transplant induction and posttransplant consolidation in newly diagnosed multiple myeloma patients Blood 142 suppl 1 2023 4

14 Leypoldt LB Tichy D Besemer B Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for the treatment of high-risk newly diagnosed multiple myeloma J Clin Oncol 42 1 2024 26 37 37753960 10.1200/JCO.23.01696 PMC10730063

15 Usmani SZ Facon T Hungria V Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial Nat Med 31 4 2025 1195 1202 39910273 10.1038/s41591-024-03485-7 PMC12003169

16 Sonneveld P Dimopoulos MA Boccadoro M Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma N Engl J Med 390 4 2024 301 313 38084760 10.1056/NEJMoa2312054

17 Moreau P Attal M Hulin C Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study Lancet (London, England) 394 10192 2019 29 38 31171419 10.1016/S0140-6736(19)31240-1

18 Touzeau C Perrot A Hulin C Daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with tandem transplant for high-risk newly diagnosed myeloma Blood 143 20 2024 2029 2036 38394666 10.1182/blood.2023023597 PMC12782976

19 Moreno L Perez C Zabaleta A The mechanism of action of the anti-CD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma Clin Cancer Res 25 10 2019 3176 3187 30692097 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597

20 Sarclisa (isatuximab-irfc) prescribing information. Sanofi-Aventis U.S. LLC https://products.sanofi.us/Sarclisa/Sarclisa.pdf 2024

21 European Medicines Agency. Sarclisa EPAR https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sarclisa#product-info 2025

22 Manier S Dimopoulos MA Leleu XP Isatuximab plus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma patients: a frailty subgroup analysis of the IMROZ trial Haematologica 110 9 2025 2139 2150 40109195 10.3324/haematol.2024.287200 PMC12399942

23 Mohty M Avet-Loiseau H Malard F Harousseau JL Potential future direction of measurable residual disease evaluation in multiple myeloma Blood 142 18 2023 1509 1517 37471603 10.1182/blood.2023020284

24 Paiva B Manrique I Dimopoulos MA MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials Blood 141 6 2023 579 591 36130300 10.1182/blood.2022016782 PMC10651778

25 Perrot A Touzeau C Lambert J Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone induction in newly diagnosed myeloma: analysis of the MIDAS trial Blood 146 1 2025 52 61 39841461 10.1182/blood.2024026230 PMC12782956

26 Paiva B San-Miguel J Avet-Loiseau H MRD in multiple myeloma: does CR really matter? Blood 140 23 2022 2423 2428 35560160 10.1182/blood.2022016170

27 Gay F Roeloffzen W Dimopoulos MA Sustained MRD negativity in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone with or without isatuximab (phase III IsKia trial) J Clin Oncol 43 suppl 16 2025 7502

28 Bhutani M Robinson M Foureau D MRD-driven phase 2 study of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma Blood Adv 9 3 2025 507 519 39576965 10.1182/bloodadvances.2024014417 PMC11814523

Supplementary Material

Supplemental Tables and Figures

Acknowledgments

The authors thank the participating patients and their caregivers, the study centers, and the investigators for their contributions to the study. The coordination of the development of this manuscript, facilitation of author discussion, and critical review were provided by Wendell Lamar Blackwell, Global Publications Lead of Scientific Communications at Sanofi. The authors also thank Umer Khan, Jothi Meenakshi, Jayesh Patil, and Sagar Sakat of Sanofi for programming/biostatistical support.

This study was funded by 10.13039/100004339 Sanofi . Medical writing support was provided by S. Mariani of Envision Pharma Group , funded by 10.13039/100004339 Sanofi .

Authorship

Contribution: R.Z.O., M.A.D., T.F., S.M., C.T., A.T.S., and P.M. contributed to the design of this study; and all authors contributed to the acquisition, analysis, and interpretation of the study data, critically reviewed the manuscript, and provided final approval for publication.

Qualified researchers may request access to patient-level data and related study documents including the clinical study report, study protocol with any amendments, blank case report form, statistical analysis plan, and data set specifications. Patient-level data will be anonymized and study documents will be redacted to protect the privacy of the trial participants. Further details on Sanofi’s data-sharing criteria, eligible studies, and process for requesting access can be found at https://www.vivli.org/ .

The online version of this article contains a data supplement.

There is a Blood Commentary on this article in this issue.

The publication costs of this article were defrayed in part by page charge payment. Therefore, and solely to indicate this fact, this article is hereby marked “advertisement” in accordance with 18 USC section 1734.