Механистическое изучение вопроса о дополнении регулирования C3 во время хронической инфекции ГБВ: воздействие на вирусную стойкость и иммунную реакцию.

ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА (СС) имеет центральное значение для противовирусной защиты, однако многие вирусы разрушают ее, чтобы избежать расчистки. Дополняющий компонент C3 представляет собой ключевую молекулу CS, которая играет различную роль в устранении патогенов, воспалении и иммунной реакции, однако ее регулирование во время хронической инфекции ГБВ (CHI) остается недостаточно понятным. В ходе этого исследования были изучены механизмы, регулирующие экспрессию C3 в гепатоцитах и иммунных клетках во время ЦХИ, и проведена оценка воздействия измененных уровней C3 на вирусную стойкость и иммунитет хостов.

МЕТОДЫ

Выражение C3 оценивалось в образцах крови и печени у пациентов с помощью CHI и здоровых методов контроля с использованием ЭЛИСА и RT-PCR. Для изучения эпигенетического регулирования C3 использовались гепатомные клетки, передающиеся с помощью гепатомы, включая метилирование содействующего вещества, деацетилацию гистона и фосфорилацию с коэффициентом транскрипции. Функции C3, связанные с автоматизацией, оценивались с помощью иммунной флюоресценции. Цитометрия потока использовалась для определения уровней внутриклеточной С3 в иммунных клетках пациентов, инфицированных ГБВ, и влияния вирусных и хост-факторов на выражение С3. Кроме того, было изучено производство цитокина иммунными клетками и модернизирующее воздействие рекомбинанта C3a на эти цитокины. Была также проведена оценка воздействия тенофовирной терапии на концентрацию C3.

Результаты

Было установлено, что уровень C3 значительно снизился в сере и печени пациентов, инфицированных ГБВ, и гепатомных клетках, выраженных ГБВ, в зависимости от контроля. HBX подавил транскрипцию C3, ограничив доступ к важнейшему коэффициенту транскрипции C/EBPβ путем гиперметилирования с помощью стимулятора и улучшив деацетилацию гистона на C3-мобилизаторе, включая C/EBPβ связующие участки, в то время как HBV поверхностные белки (HBS) дополнительно блокировали C/EBPβ фосфорилацию, необходимую для транскрипции. Функционально, недостаток C3 нарушил автофагосомно-лизосомный синтез и предотвратил автофагическую деградацию вирусных белков, что привело к увеличению выбросов ГБВ. Сокращение внутриклеточной С3 было отмечено в моноцитах и Т-клетках ВИЧ-инфицированных пациентов, которые могут быть отнесены к воздействию HBS и цитокина (IL-4/IL-1β). Снижение уровня C3 перенастроило иммунную реакцию на антивоспалительный фенотип с уменьшением активности, способствующей воспламенению, которые были обращены вспять рекомбинантом C3a. В течение одного года тенофовирная терапия частично восстановила сыворотку, но не уровень иммунной клетки С3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГБВ уменьшает регулирование С3 с помощью эпигенетических и сигнальных механизмов, облегчая вирусную стойкость и снижая антивирусный иммунитет. Регулирование дополнительных целевых показателей может представлять собой новаторскую терапевтическую стратегию в области ЧХИ.