MedElevator
Войти в исследования Гепатит Е Вирус Протеза ингибирует активность эукариотического фактора 2-Alpha Kinase 4 и содействует выживанию вируса.
Аннотация
В камере существует множество механизмов, позволяющих справляться со стрессом. Четыре независимых киназа со стрессом представляют собой комплексный механизм реагирования на стресс в клетке млекопитающих, и они ощущают стрессовые сигналы и действуют путем фосфорирования эукариотического коэффициента инициирования 2α (eIF2α) для остановки клеточного перевода. Эукариотический коэффициент инициирования 2 альфа-киназа 4 (eIF2AK4) является одним из четырех киназ и активируется в условиях аминокислотного голода, ультрафиолетового излучения или вирусной инфекции РНК, что приводит к прекращению глобального перевода. В ходе проведенного ранее в нашей лаборатории исследования была построена сеть взаимодействия белков с вирусом гепатита Е (HEV) и установлено, что eIF2AK4 является партнером по общению генотипа 1 (g1) ГЭМ протеза (PCP). Здесь мы сообщаем, что связь ПХФ с eIF2AK4 приводит к подавлению самоассоциации и сопутствующим потерям активности киназы eIF2AK4. Мутагенез 53-го фениналина ПХФ, направляемый на объект, отменяет свое взаимодействие с eIF2AK4. Кроме того, генетически модифицированный ГЭМ-выражающий F53A мутант ПХФ демонстрирует низкую эффективность воспроизведения. В совокупности эти данные позволяют выявить дополнительные свойства г1-ГЭВ-белка ПХФ, с помощью которого он помогает вирусу антагонизировать фосфорилизованную эИФ2АК4 фосфорилацию эИФ2α, способствуя тем самым непрерывному синтезу вирусных белков в инфицированных клетках. ВИД гепатита Е (ГЭМ) является одной из основных причин острого вирусного гепатита у людей. Он вызывает хроническую инфекцию у пациентов с трансплантацией органов. Хотя болезнь ограничивается обычными людьми, она связана с высокой смертностью (~30 процентов) у беременных женщин. В одном из предыдущих исследований мы определили взаимосвязь между генотипом 1 ГЭМ протеза (ПХФ) и клеточным эукариотическим коэффициентом инициирования 2 альфа-киназа 4 (eIF2AK4). Поскольку eIF2AK4 является датчиком клеточного комплексного механизма реагирования на стресс, мы оценили значение взаимодействия между PCP и eIF2AK4. Здесь мы показываем, что ПХФ соперничает и препятствует самоассоциации eIF2AK4, тем самым сдерживая его киназную активность. Отсутствие активности eIF2AK4 предотвращает фосфорилизованное с помощью фосфорилирования неактивацию клеточного eIF2α, что необходимо для инициирования перевода с учетом цоколя. Таким образом, ПХФ ведет себя как провирусный фактор, содействуя непрерывному синтезу вирусных белков в инфицированных клетках, что имеет решающее значение для выживания и распространения вируса.
Название и аннотация на языке оригинала
Hepatitis E Virus Protease Inhibits the Activity of Eukaryotic Initiation Factor 2-Alpha Kinase 4 and Promotes Virus Survival.
Multiple mechanisms exist in a cell to cope with stress. Four independent stress-sensing kinases constitute the integrated stress response machinery of the mammalian cell, and they sense the stress signals and act by phosphorylating the eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α) to arrest cellular translation. Eukaryotic initiation factor 2 alpha kinase 4 (eIF2AK4) is one of the four kinases and is activated under conditions of amino acid starvation, UV radiation, or RNA virus infection, resulting in shutdown of global translation. An earlier study in our laboratory constructed the protein interaction network of the hepatitis E virus (HEV) and identified eIF2AK4 as a host interaction partner of the genotype 1 (g1) HEV protease (PCP). Here, we report that PCP's association with the eIF2AK4 results in inhibition of self-association and concomitant loss of kinase activity of eIF2AK4. Site-directed mutagenesis of the 53rd phenylalanine residue of PCP abolishes its interaction with the eIF2AK4. Further, a genetically engineered HEV-expressing F53A mutant PCP shows poor replication efficiency. Collectively, these data identify an additional property of the g1-HEV PCP protein, through which it helps the virus in antagonizing eIF2AK4-mediated phosphorylation of the eIF2α, thus contributing to uninterrupted synthesis of viral proteins in the infected cells. IMPORTANCE Hepatitis E virus (HEV) is a major cause of acute viral hepatitis in humans. It causes chronic infection in organ transplant patients. Although the disease is self-limiting in normal individuals, it is associated with high mortality (~30%) in pregnant women. In an earlier study, we identified the interaction between the genotype 1 HEV protease (PCP) and cellular eukaryotic initiation factor 2 alpha kinase 4 (eIF2AK4). Since eIF2AK4 is a sensor of the cellular integrated stress response machinery, we evaluated the significance of the interaction between PCP and eIF2AK4. Here, we show that PCP competitively associates with and interferes with self-association of the eIF2AK4, thereby inhibiting its kinase activity. Lack of eIF2AK4 activity prevents phosphorylation-mediated inactivation of the cellular eIF2α, which is essential for initiation of cap-dependent translation. Thus, PCP behaves as a proviral factor, promoting uninterrupted synthesis of viral proteins in infected cells, which is crucial for survival and proliferation of the virus.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.