Математическое моделирование репликации вируса плюс-стрельный RNA для выявления широких спектральных стратегий лечения от вируса.

Вирусы Плюс-стренд РНК являются самой большой группой вирусов. Многие из них являются человеческими патогенами, которые создают социально-экономическое бремя. Интересно, что вирусы Плюс-стренд РНК имеют поразительное сходство в их репликации. Одной из отличительных черт вирусов Плюс-стренд РНК является реконструирование внутриклеточных мембран для создания реплицированных органелл (так называемых "заводов по повторному использованию"), которые обеспечивают защищенную среду для репликационного комплекса, состоящего из вирусного генома и белков, необходимых для синтеза вирусной РНК. В настоящем исследовании мы изучаем панвирусные сходства и специфические вирусные различия в жизненном цикле этой весьма значимой группы вирусов. Сначала мы измерили кинетику вирусной РНК, вирусный белок и инфекционные вирусные частицы вируса гепатита С (HCV), вируса денге (DENV) и коксакевируса B3 (CVB3) в иммунокомпромиссной клеточной линии Huh7 и, таким образом, без помех иммунной реакции. На основе этих измерений мы разработали подробную математическую модель репликации HCV, DENV и CVB3 и показали, что для описания внутривитродинамики различных вирусов необходимы лишь незначительные изменения по конкретным вирусам. Наша модель правильно предсказывала такие специфические вирусные механизмы, как отключение перевода клеток и различные кинетики репликационных органелл. Кроме того, наша модель предполагает, что способность подавлять или отключать перевод мРНК может быть ключевым фактором эффективности репликации in vitro, которая может определять острую самоограниченную или хроническую инфекцию. Мы далее проанализировали потенциальные широкие варианты лечения от вируса в силико и обнаружили, что наиболее перспективными целями для всех вирусов плюс РНК может быть адресный перевод вирусной РНК, особенно полипротеиновой декольте, и вирусный синтез РНК. Кроме того, мы обнаружили, что целенаправленное создание только репликативных комплексов не остановило вирусное воспроизведение инфекций на ранней стадии, в то время как сдерживание внутриклеточной торговли может даже привести к усилению вирусного роста. КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Плюс вирусы РНК представляют собой большую группу сопутствующих и имеющих отношение к медицинским аспектам вирусов. Нынешняя глобальная пандемия COVID-19, вызванная SARS-Coronavirus-2, а также постоянное распространение таких заболеваний, как денге и лихорадка чикунгуньи, свидетельствуют о необходимости проведения всеобъемлющего и точного анализа вирусных инфекций плюс-стровой РНК. Плюс вирусы РНК имеют сходство в их жизненном цикле. Чтобы понять их стратегии репликации внутри призраков, мы разработали математическую модель, изучающую панвирусные сходства и специфические по вирусу различия трех вирусов с плюсом РНК, а именно гепатита С, денге и коксакевируса. Приведя нашу модель в соответствие с данными in vitro, мы обнаружили, что для описания динамики всех трех вирусов требуются лишь небольшие вариации по конкретным вирусам. Кроме того, наша модель предсказывала, что рипосомы, связанные с вирусным переводом РНК, по всей видимости, являются ключевым игроком в эффективности репликации РНК плюс-стренд, что может определять острые или хронические последствия инфекции. Кроме того, наш анализ лекарств внутри силико показывает, что целеустремлённость к вирусным протезам, вовлеченным в декольте полипротеина, в сочетании с распространением вирусной РНК может представлять собой многообещающие мишени с широкой спектральной антивирусной активностью.