Раскрытие и механистическое исследование императорина, которое препятствует выражению HBsAg и ccDNA транскрипции.

Инфекция, связанная с хроническим гепатитом В (ГБВ), по-прежнему является серьезной проблемой для здоровья людей во всем мире, поскольку она связана с такими тяжелыми заболеваниями, как цирроз, связанный с ГБВ, и гепатоклеточная карцинома (ГК). Несмотря на то, что текущее лечение эффективно снижает вирусные уровни, оно оказывает ограниченное воздействие на некоторые элементы ГБТС, а именно на гепатит В, поверхностный антиген (ГБсаг) и кавалентно закрытую круглую ДНК (ccDNA). Это свидетельствует о настоятельной необходимости новаторских фармацевтических и биологических мероприятий, которые могут привести к подрыву производства ГБсага, производимого на основе КЦДН. В этом исследовании мы выявили естественный фуранкоумарин, императорин, который заметно заглушил выражение ГБсага от ccDNA, проанализировав библиотеку природных соединений, полученных из китайских травяных лекарственных препаратов с использованием анализа ЭЛИСА и qRT-PCR. Изучение фармакодинамики императорина было проведено на основе модели мыши, зараженной ВИЧ, HepG2-NTCP/PHH и HBV-гуманизированной мыши. Протеомный анализ был проведен на инфицированных ГБВ клетках HepG2-NTCP после лечения императорина. Для обнаружения цели императорина использовались молекулярная стыковка и интерферометрия биопластикового слоя (BLI). Наши результаты показали, что императорин значительно снизил уровень HBsAg, HBV RNA, HBV ДНК и транскрипционной активности CccDNA как in vitro, так и in vivo. Кроме того, императорин эффективно сдержал действия пропагандистов ГБТС, отвечающих за транскрипцию ccDNA. Механистическое исследование показало, что императорин напрямую связывается с ERK и впоследствии вмешивается в активацию белка, связывающего CAMP с элементами реакции (CREB), который является важнейшим коэффициентом транскрипции для HBV и который, как было продемонстрировано, связывается с районами преS2/S и X-промобилизаторов HBV. Важно то, что отсутствие ЭРК может свести на нет антивирусный удар, вызванный императорином. В совокупности императорин может быть эффективным потенциальным агентом, препятствующим производству и транскрипции ГБсага путем воспрепятствования деятельности пропагандистов ГБТС через ось ERK-CREB.