Nature communications · 2023
Mutant GGGGCC RNA prevents YY1 from binding to Fuzzy promoter which stimulates Wnt/β-catenin pathway in C9ALS/FTD.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chen Zhefan Stephen, Ou Mingxi, Taylor Stephanie, Dafinca Ruxandra, Peng Shaohong Isaac, Talbot Kevin, Chan Ho Yin Edwin
Аннотация
The GGGGCC hexanucleotide repeat expansion mutation in the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) gene is a major genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (C9ALS/FTD). In this study, we demonstrate that the zinc finger (ZF) transcriptional regulator Yin Yang 1 (YY1) binds to the promoter region of the planar cell polarity gene Fuzzy to regulate its transcription. We show that YY1 interacts with GGGGCC repeat RNA via its ZF and that this interaction compromises the binding of YY1 to the FuzzyYY1 promoter sites, resulting in the downregulation of Fuzzy transcription. The decrease in Fuzzy protein expression in turn activates the canonical Wnt/β-catenin pathway and induces synaptic deficits in C9ALS/FTD neurons. Our findings demonstrate a C9orf72 GGGGCC RNA-initiated perturbation of YY1-Fuzzy transcriptional control that implicates aberrant Wnt/β-catenin signalling in C9ALS/FTD-associated neurodegeneration. This pathogenic cascade provides a potential new target for disease-modifying therapy.