Journal of medicinal chemistry · 2024
Discovery of CZL-046 with an (S)-3-Fluoropyrrolidin-2-one Scaffold as a p300 Bromodomain Inhibitor for the Treatment of Multiple Myeloma.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chen Zonglong, Yang Hong, Zhang Yan, Lyu Xiaodong, Shi Qiongyu, Zhang Cheng, Wang Xingcan, Wang Zekun, Zhang Ying, Deng Yue, Wang Yujie, Huang Yuting, Xu Yong, Huang Xun, Li Yingxia
Аннотация
E1A binding protein (p300) is a promising therapeutic target for the treatment of cancer. Herein, we report the discovery of a series of novel inhibitors with an (S)-3-fluoropyrrolidin-2-one scaffold targeting p300 bromodomain. The best compound 29 (CZL-046) shows potent inhibitory activity of p300 bromodomain (IC50 = 3.3 nM) and antiproliferative activity in the multiple myeloma (MM) cell line (OPM-2 IC50 = 51.5 nM). 29 suppressed the mRNA levels of c-Myc and IRF4 and downregulated the expression of c-Myc and H3K27Ac. Compared to the lead compound 5, 29 exhibits significantly improved in vitro and in vivo metabolic properties. Oral administration of 29 with 30 mg/kg achieved a TGI value of 44% in the OPM-2 xenograft model, accompanied by good tolerability. The cocrystal structure of CREB binding protein bromodomain with 29 provides an insight into the precise binding mode. The results demonstrate that 29 is a promising p300 bromodomain inhibitor for the treatment of MM.