Science (New York, N.Y.) · 2019
Opposing reactions in coenzyme A metabolism sensitize Mycobacterium tuberculosis to enzyme inhibition.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ballinger Elaine, Mosior John, Hartman Travis, Burns-Huang Kristin, Gold Ben, Morris Roxanne, Goullieux Laurent, Blanc Isabelle, Vaubourgeix Julien, Lagrange Sophie, Fraisse Laurent, Sans Stéphanie, Couturier Cedric, Bacqué Eric, Rhee Kyu, Scarry Sarah M, Aubé Jeffrey, Yang Guangbin, Ouerfelli Ouathek, Schnappinger Dirk, Ioerger Thomas R, Engelhart Curtis A, McConnell Jennifer A, McAulay Kathrine, Fay Allison, Roubert Christine, Sacchettini James, Nathan Carl
Аннотация
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is the leading infectious cause of death in humans. Synthesis of lipids critical for Mtb's cell wall and virulence depends on phosphopantetheinyl transferase (PptT), an enzyme that transfers 4'-phosphopantetheine (Ppt) from coenzyme A (CoA) to diverse acyl carrier proteins. We identified a compound that kills Mtb by binding and partially inhibiting PptT. Killing of Mtb by the compound is potentiated by another enzyme encoded in the same operon, Ppt hydrolase (PptH), that undoes the PptT reaction. Thus, loss-of-function mutants of PptH displayed antimicrobial resistance. Our PptT-inhibitor cocrystal structure may aid further development of antimycobacterial agents against this long-sought target. The opposing reactions of PptT and PptH uncover a regulatory pathway in CoA physiology.
Предметные рубрики MeSH
Acyl Carrier ProteinAnimalsBacterial ProteinsCatalytic DomainCoenzyme ADrug Resistance, BacterialFemaleGuanidineHydrolasesLipid MetabolismLoss of Function MutationMiceMice, Inbred BALB CMycobacterium tuberculosisOperonProtein BindingProtein Structure, TertiarySmall Molecule LibrariesTransferases (Other Substituted Phosphate Groups)Urea